Опыт применения анти-PD-1-терапии при MMR-дефицитном раке эндометрия

Рак тела матки является одним из наиболее распространенных видов злокачественных опухолей в мире, занимая шестое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения (4,8%) и первое место – среди всех онкогинекологических опухолей [1]. В 2012 г. было диагностировано 320 тыс. новых случаев этого заболевания, из них 53% приходилось на развитые страны (по данным Globocan 2012, IARC). Его наиболее распространенным гистологическим подтипом является эндометриоидная аденокарцинома, которая относится к I типу рака эндометрия и составляет 70–80% всех случаев рака эндометрия [1, 2]. Ко II типу относятся серозная, светлоклеточная аденокарцинома и карциносаркомы.

Специфические молекулярные генетические изменения были идентифицированы в нескольких исследованиях этих двух разных типов карциномы эндометрия [3–5]. Одним из таких генетических изменений является ми-кросателлитная нестабильность (MSI), которая указывает на дефекты в системе репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (MMR) и встречается в 20–30% случаев, связанных с эндометриоидным типом рака эндометрия. Дефицит MMR может выступать как предиктивный биомаркер для использования иммунотерапии, включая ингибиторы контрольных точек [6–8].

Клиническое наблюдение

Пациентка Л. 53 лет, впервые была госпитализирована в отделение радиохирургической гинекологии в декабре 2016 г. с диагнозом: рак тела матки IIIСI стадии (T2CN1MxG3). После обследования выполнен первый

(хирургический) этап лечения в объеме расширенной пангистерэктомии с резекцией большого сальника. По результату гистологического исследования подтвержден низкодифференцированный эндометриоидный рак эндометрия с инвазией в верхнюю треть цервикального канала и метастазами в лимфатические узлы.

После хирургического этапа оперативного лечения больной проведен курс сочетанно-лучевой терапии до СОД=30 Гр на область регионарных лимфоузлов и СОД=70 Гр на слизистую влагалища.

Затем пациентке проведено три курса химиотерапии по схеме паклитаксел 250 мг и карбоплатин 650 мг с интервалом в 21 день (апрель, май, июнь 2017 г.), которые прошли без осложнений. Отмечалось снижение Са-125 с 20,4 до 12,3; РЭА=1,86, а также уменьшение в объеме лимфокисты в левом параметрии.

Через четыре месяца после последней химиотерапии у пациентки возник рецидив в области культи влагалища, других метастатических очагов выявлено не было. Проведен курс брахитерапии двумя овоидами на глубине 0,5 см в дозе 5 Гр; СОД=30 Гр. При цитологическом исследовании после пятого сеанса брахитерапии опухолевых элементов не выявлено. Химиотерапия не проводилась.

Через пять месяцев у пациентки возникло прогрессирование заболевание – внеорганный метастаз. По данным ПЭТ/КТ выявлено забрюшинно в проекции подпеченочного пространства образование, патологически накапливающее РФП, размерами до 6 см в диаметре, SVV=16,4. Пациентке проведено комбинированное лечение: видеолапороскопия, ревизия брюшной полости, удаление внеорганной опухоли с резекцией брыжейки поперечно-ободочной кишки, большого сальника и два курса СХТ-препаратами (дуксиробуцин 60 мг и оксало-платин 150 мг).

Рисунок 1. Иммуногистохимическое исследование экспрессии генов репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (MMR) при эндометриоидной аденокарциноме, х 200

При контрольной компьютерной томографии обнаружено прогрессирование заболевания: выявлено образование в брюшной полости размером 25 мм в максимальном измерении.

После получения результата гистологического заключения внеорганного метастаза обнаружена эндометриоидная аденокарцинома, пациентке проведено иммуноги- стохимическое исследование на предмет состояния генов репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (MSH2, MSH6, PMS2, MLH1). В результате исследования выявлен дефицит MMR в виде потери экспрессии опухолевыми клетками MLH1 и PMS2 (рис. 1а, б).

Выявлено выпадение экспрессии PMS2 (рис. 1а) и MLH1 (рис. 1б), сохранная реакция на MSH2, MSH6 (рис. 1в, г).

После шести курсов анти-PD-1-терапии (пембролиз-умаб) по стандартной схеме при контрольной компью-

б

а

в

Рисунок 2. Компьютерная томография до анти-PD-1-терапии (а); после трех курсов иммунотерапии (б); после шестого курса иммунотерапии (в)

терной томографии размер опухоли уменьшился с 25,2 мм (рис. 2а) до 14,0 мм (рис. 2в), появление новых очагов не отмечено.

Обсуждение

Первоначально молекулярный фенотип MSI был обнаружен в наследственном неполипозном раке толстой кишки (HNPCC), также известном как синдром Линча [9–12]. Наиболее распространенным видом рака, связанным с синдромом Линча, является наследственная колоректальная карцинома, которая составляет 1–3% от всех колоректальных раков, а второй наиболее распространенный тип – наследственный рак эндометрия, на долю которого приходится 2% всех карцином эндометрия [13, 14]. В настоящее время MMR-тестирование используется при выявлении опухолей, связанных с синдромом Линча, поскольку более 90% таких опухолей имеют высокий уровень микросателлитной нестабильности. MSI хорошо зарекомендовала себя как эффективный генетический маркер для выявления синдрома Линча [15].

Многочисленные исследования показывают, что MMR-дефицитные опухоли отличаются высокой чув- ствительностью к иммунотерапии вне зависимости от гистологического типа и локализации опухоли [16, 17]. Данное показание уже зарегистрировано FDA для иммунотерапии любой MMR-дефицитной опухоли и NCCN во второй линии лечения колоректального рака. Однако в России данное показание к иммунотерапии в настоящее время не зарегистрировано. Пациенты, имеющие опухоли и потенциально чувствительные к иммунотерапии, лишены возможности получать эффективное лечение.

Заключение

Таким образом, описанный клинический случай подтверждает необходимость исследования системы репарации неспаренных нуклеотидов ДНК при эндометриоидном раке эндометрия, что позволяет обосновать индивидуализацию и выбор эффективного лечения в случаях прогрессирования опухолевого процесса после стандартных методов лечения. Наличие нарушений MMR может выступать предиктивным фактором для проведения иммунотерапии.