Опыт применения финголимода у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом

Актуальность. Рассеянный склероз (РС) является тяжелым заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), характеризующимся прогрессирующим течением и ранней инвалидизацией в молодом возрасте. Наряду с неуклонным ростом заболеваемости РС произошло значительное расширение его возрастных границ – на сегодняшний день типичным возрастом дебюта РС, считается возраст от 18 до 59 лет. Хроническое течение РС обуславливает необходимость в пожизненной терапии пациентов. Поэтому лечение РС является наиболее серьезной проблемой современной неврологии [1, 2, 3, 6].

Настоящим прорывом в терапии РС в последние десятилетия явилось использование в клинической практике иммуномодулирующих препаратов, которые в значительной мере уменьшают частоту обострений и активность патологического процесса. Серьезным препятствие для достижения высоких показателей приверженности к лечению препаратами иммуномодулирующего действия является наличие побочных эффектов и инъекционный способ введения [1, 2, 3, 6, 11, 14, 16, 17]. Учитывая, что РС требует пожизненной терапии, большинство пациентов (64%) предпочитают таблетированные формы препаратов. Именно активное использование в клинической практике пероральных ПИТРС в значительной степени поможет решить проблему комплаентности пациентов с РС. Одним из таких новых высокоэффективных не инъекционных препаратов для лечения РС, имеющих успешные результаты многолетних, крупных клинических исследований является препарат Финголимод.

В России финголимод зарегистрирован в 2010 г. для лечения больных с ремиттирующим течением рассеянного склероза. В Европейском союзе и России финголимод рассматривается в качестве эффективного средства эскалационной терапии, а в США финголи-мод зарегистрирован в качестве препарата индукционной терапии [8].

Финголимод – первый пероральный препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (ПИТРС), который имеет принципиально новый механизм действия и представляет собой модулятор сфингозин-1-фосфатных (S1P) рецепторов [10]. Финголимод блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к обратимому перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме. Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

Благодаря уникальному механизму действия, фин-голимод воздействует как на воспаление, так и на нейродегенерацию, кроме того доказан и нейропротек-тивный эффект препарата. Финголимод значительно снижает частоту обострений по сравнению с ИФН бе-та-1а (на 52%) и плацебо (54%) и уменьшает риск прогрессирования инвалидизации (на 40%) [9, 13-18]. Значительное снижение активности воспалительного процесса при применении финголимода подтверждено данными МРТ, так число новых или увеличивающихся в размерах очагов в Т2–режиме снизилось на 74%, а число очагов, накапливающих контраст в Т1–режиме (что свидетельствует о нарушении гематоэнцефалического барьера) – на 82%. Кроме того, Финголимод значительно снижает частоту атрофии головного мозга по сравнению с ИФН бета-1а (на 31%) или плацебо (на 35%). Следует отметить тот факт, что препарат снижал степень атрофии мозга и у тех пациентов, у которых не было обнаружено выраженных воспалительных изменений при проведении МРТ головного мозга, то есть не отмечалось накопления контраста. Это может свидетельствовать о прямом нейропротективном эффекте финголимода [14, 15].

К современной терапии РС предъявляются высокие требования не только к клинической эффективности, но и безопасности, поскольку лечение должно быть длительным или пожизненным.

По рекомендациям Всероссийского общества неврологов финголимод рекомендован в качестве препарата второй линии пациентам при высокой активности РС, несмотря на терапию интерферонами бета или глатирамера ацетатом; в качестве препарата первой линии для больных с «агрессивным» РС (2 или более инвалидизирующих обострения в течение 1 года и МРТ выявляет не менее 1 контрастируемого очага или значительное увеличение числа очагов в Т2– режиме); при непереносимости препаратов первого ряда [4].

Несмотря на то, что на сегодняшний день в мире накоплен достаточно большой опыт использования финголимода и разработаны подробные рекомендации по обследованию и ведению больных рассеянным склерозом как на скрининговом этапе, так и в ходе лечения, дальнейшее изучение влияния препарата ги-лениа на состояние больных с ремиттирующим РС, позволят улучшить контроль безопасности финголи-мода.

Цель работы: изучение эффективности и профиля безопасности препарата финголимод у пациентов с ремиттирующим РС.

Материалы и методы.

В Ханты-Мансийском автономном округе – Югра на базе Окружного центра рассеянного склероза наблюдали 22 пациентов, получавших терапию препаратом финголимод. Длительность лечения на сегодняшний день составила 20-36 месяцев. В анализируемую группу вошли 15 женщин и 7 мужчин, средний возраст которых составил 42,9±7,1 года, длительность заболевания до начала терапии – 8,1±1,3 года и степень неврологического дефицита по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) составила 3,3±1,2. За предшествующий год до начала терапии препаратом Финголимод у 70% пациентов имели место 2 и более обострения, среднее число обострений РС за этот период составило 1,79±0,9. До начала приема финголи-мода все пациенты получали ПИТРС более 1 года (от 1 до 8 лет, в среднем 4,9±1,7 года). У восьми пациентов был оптический неврит (ОН) в анамнезе.

Показаниями для перевода пациентов на финго-лимод явились неэффективность препаратов первой линии терапии РС у 63% пациентов, неэффективность и непереносимость ПИТРС у 29% больных РС и выраженные нежелательные побочные явления у 7% пациентов.

В соответствии с протоколом назначения финго-лимода в исследование не включены пациенты с ре-миттирующей формой рассеянного склероза, принимающие антиаритмические средства, бета-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов; с указанием в анамнезе на церебро-васкулярные и сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, макулярный отек, увеит, злокачественные новообразования, тяжелые заболевания легких, СПИД, гепатиты В и С или положительные результаты тестов на антитела к ВИЧ, HBs-Ag, анти-HVS, активные вирусные, грибковые, бактериальные инфекции, беременность и лактацию.

Перед назначением препарата всем пациентам были проведены клинический (с обязательным подсчетом абсолютного количества лимфоцитов) и биохимический анализы крови, серологическое исследование (IgG к вирусу Varicella Zoster, герпетического статуса, антитела к ВИЧ, HBs-Ag и HVS, реакцию Вассермана), ЭКГ, тест на беременность, холтеровское мониторирование, консультация кардиолога и офтальмологическое обследование (визометрия, авторефрактометрия, тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия, компьютерная периметрия, исследование КЧСМ, оптическая когерентная томография (ОКТ) в области диска зрительного нерва и макулы). Оптическая когерентная томография зрительного нерва проводилась на приборе 3D OCT-2000 «Topcon» (Япония) (протоколы сканирования 3D Makula, 3D Optic disk) с фотографированием глазного дна. Во всех случаях произведены детальная оценка диска зрительного нерва по стандартным параметрам, а также сравнительный ана- лиз полученных параметров с группой контроля, качественный и количественный анализ сканов макулярной области сетчатки. МРТ головного мозга и шейного отдела спинного мозга с контрастированием выполнялось на этапе скрининга и в дальнейшем каждые 6 мес. терапии.

Препарат финголимод назначался в дозе 0,5 мг внутрь один раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. Поскольку финголимод может обладать эффектом «первой дозы», приводя к симптоматической брадикардии, прием первой дозы препарата осуществлялся в стационарных условиях с 6–часовым наблюдением за пациентом с ежечасным измерением АД и ЧСС. ЭКГ было проведено перед приемом первой дозы препарата и через 6 часов от начала терапии.

С целью контроля возможного повышения риска инфекций, повышения активности печеночных ферментов, возможного развития макулярного отёка, больных обследовали в центре каждые 3 месяца. В ходе визитов повторялись анализы крови, оценивался неврологический и соматический статус, степень инвалидизации по EDSS, нежелательные явления, ухудшения заболевания и проводилась оптическая когерентная томография.

Результаты и обсуждение.

В течение 24 месяцев терапии финголимодом обострений РС не зафиксированно. Кроме отсутствия обострений нами была отмечена стабилизация показателя EDSS, который составил 3,3±1,2 до начала терапии финголимодом и 3,3±1,4 через 24 месяца приема препарата. Выявлено улучшение когнитивных функций больных РС по шкале MSFS (тест на счет и кратковременную память) на фоне 24-х месячного лечения финголимодом. До начала лечения количество правильных ответов было 40,8±1,3, а через 2 года приема финголимода данный показатель стал статистически выше – 49,5±9,1.

В процессе наблюдения у пациентов, получавших Финголимод, не зафиксировано ни одного случая инфекционных осложнений.

По данным ЭКГ, в нашей группе зафиксировано допустимое урежение ЧСС с 79,6±9,1 до 70,2±8,9 через 6 часов от начала лечения. При измерении АД в течение 6-часового мониторирования значимой динамики отмечено не было. Все пациенты были отпущены домой через 6 часов, с момента приема первой дозы финголимода.

Ожидаемых изменений лабораторных показателей, связанных с механизмом действия финголимода – статистически значимого снижения абсолютного числа лимфоцитов – как через 3 месяца терапии, так и в ходе дальнейшего лечения мы не получили. По нашим данным, повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ) было зарегистрировано у 37% пациентов, но эти изменения не были выше принятого критического уровня и поэтому не привели к отмене лечения.

Данные, полученные по результатам ОКТ, проведенной в начале лечения, свидетельствуют о снижении толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) у всех пациентов с РС, как при наличии ОН в анамнезе, так и без него, по сравнению с группой контроля. Снижение толщины СНВС у пациентов с РС до начала терапии Финголимодом выявлено по всем квадрантам. В норме толщина СНВС в различных секторах неодинакова: максимальна в верхнем и нижнем квадрантах, и наиболее низка в височном квадранте, что характерно для нормального анатомического строения этой области сетчатки. При равномерном снижении СНВС по всем секторам наиболее низкие показатели нами получены в височном, изначально наиболее тонком, секторе. При наличии в анамнезе ОН и длительностью заболевания более 7 лет, изменения по всем квадрантам оказались наиболее выраженными. Отмечена отрицательная зависимость между показателями сетчатки и уровнем инвалидизации пациента.

При повторных исследованиях, проведенных через 12 и 24 месяцев на фоне терапии финголимодом, было выявлено достоверное увеличение толщины пе-рипапиллярного СНВС по сравнению с данными, полученными в начале лечения.

Таким образом, в результате лечения финголимо-дом пациентов с РРС на базе Окружного центра рассеянного склероза г. Ханты-Мансийска, продемонстрирована высокая эффективность в отношении предупреждения обострений РС, прогрессирования инвалидизации, хорошая переносимость и безопасность препарата, что сопоставимо с данными международных многоцентровых клинических исследований.

THE EXPERIENCE OF USING THE

Summary: The analysis of results of treatment of 22 patients with multiple sclerosis medicine of immunomodulatory action - fingolimod was conducted. The high efficiency of the medicine in the prevention of exacerbations of MS, progression of disability, good tolerability and safety was identified.