Опыт применения лиофилизированной формы темозоломида у больных злокачественными глиомами

Лечение злокачественных глиом является одной из самых сложных проблем в нейроонкологии. Среди всех злокачественных глиом особое место занимают глиобластомы, отличающиеся агрессивным течением и резистентностью к стандартной терапии. Наиболее значимых успехов в лечении этих опухолей за последние 10 лет удалось добиться за счет включения в схему лечения нового алкилирующего препарата – темозоломид.

В 2004 г. в исследовании III фазы, проведенном Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC) и Национальным институтом рака Канады (NCIC), получены результаты, указывающие на увеличение медианы выживаемости и 2-летней выживаемости у больных глиобластомой, которые получали лучевую терапию и одновременно, а затем и адъювантно принимали темозоломид [1]. Преимущество химиолучевой терапии отмечено во всех клинических прогно- стических подгруппах, включая больных 60–70 лет. Наиболее значимым фактором, позволяющим предсказать результат лечения и эффективность темозоломида, было метилирование промотора MGMT. Определение метилирования гена MGMT позволило выделять подгруппу больных, которым применение темозоломида позволило обеспечить наибольшую выживаемость [2, 3]. С момента получения результатов исследования комбинированный режим, включающий проведение лучевой терапии с ежедневным приемом темозоломида (75 мг/м2/сут внутрь с 1-го по 40-й дни лучевой терапии) с последующими 6 циклами темозоломида в адъювантном режиме (150–200 мг/м2/сут внутрь 1–5-й дни каждые 28 дней), стал стандартом лечения злокачественных глиом.

Вместе с тем, не всем пациентам можно назначать пероральную форму препарата. К этой группе относятся пациенты с наруше- нием функции глотания вследствие повышения внутричерепного давления или поражения ствола головного мозга; пациенты, неспособные принимать препараты внутрь из-за нарушения проходимости желудочно-кишечного тракта, неукротимой тошноты и рвоты или другой сопутствующей патологии, нарушающей системное всасывание лекарственного средства, а также дети. Решить эту проблему и расширить возможности применения темозоломида удалось благодаря разработке внутривенной формы препарата.

Результаты ряда исследований, проведенных на приматах (кроме человекообразных) [4], собаках и крысах [5], показали одинаковые профили фармакокинетики (ФК) темозоломида в плазме после приема внутрь или внутривенного введения. Профиль фармакокинетики двух лекарственных форм в эквивалентных дозах оказался сопоставимым при внутривенном введении лиофилизата в течение 90 мин [6].

Заслуживают внимание результаты многоцентрового открытого рандомизированного перекрестного исследования по сравнению ФК внутривенной и пероральной форм темозоломида [7]. Основной целью исследования была оценка сопоставимого системного действия (Cmax и AUC) темозоломида и его активного метаболита MTIC при внутривенном введении и пероральном приеме. Были рандомизированы 22 пациента, получавшие терапию темозоломидом в течение 5 дней (пероральный прием препарата один раз в день в течение 4 дней и однократное внутривенное введение темозоломида на 3-й или на 4-й день). В этом исследовании для внутривенного введения была выбрана доза темозоломида 150 мг/м2, утвержденная для первого цикла лечения пациентов с рецидивами глиом. Результаты этого исследования показали, что внутривенное введение в течение 90 мин и пероральный прием темозоломида в эквивалентной дозе соответствовали критериям эквивалентности доз, исходя из отношения средних величин AUC и Cmax для темозоломида и MTIC [7]. Авторы исследования отметили хорошую переносимость внутривенной формы темозоломида. Возникшие во время применения препарата нежелательные явления соответствовали ранее зарегистрированным у пациентов с рецидивирующей глиомой, принимавших пероральную форму темозоло- мида, за исключением местных реакций при внутривенном введении. Реакции в месте инъекции были легкими и преходящими [7]. Полученные результаты позволили рекомендовать внутривенное введение темозоломида по показаниям и схемам, утвержденным для пероральной формы препарата.

В России темозоломид зарегистрирован для применения в комплексной терапии злокачественных глиом в 2001 г. Накопленный опыт показал эффективность и хорошую переносимость препарата в форме капсул для перорального приема. В 2012 г. зарегистрирована новая лекарственная форма темозоломида – лиофилизат – для приготовления раствора для внутривенной инфузии. Присутствие в клинической практике двух лекарственных форм послужило основанием для сопоставления переносимости и оценки побочных эффектов темозоломида при различных путях введения.

Цель исследования заключалась в оценке переносимости и нежелательных эффектов темозоломида при пероральном приеме и внутривенном введении для оптимизации выбора лекарственной формы препарата и улучшения качества жизни в процессе лечения больных со злокачественными глиомами.

Материал и методы. В радиологическом отделении Челябинского областного клинического онкологического диспансера с августа 2012 по декабрь 2013 г. темозоломид в форме лиофилизата получили 18 больных со злокачественными глиомами в возрасте от 30 до 67 лет; характеристика представлена в табл. 1. Все больные были оперированы и имели морфологическую верификацию. Преобладали больные с первичной глиобластомой (n = 13). У 5 больных был рецидив анапластической астроцитомы.

Четырем больным темозоломид вводился внутривенно за час до сеанса облучения в дозе 75 мг/м2 в течение 40 дней курса лучевой терапии (ЛТ) с последующей адъювантной химиотерапией. Назначение внутривенной инфузии было связано с проблемами проглатывания капсул или обострением желудочнокишечных заболеваний в процессе лечения. Лучевая терапия проводилась на ускорительном комплексе ElektaSynergy с 3D-планиро-ванием до суммарной дозы 60 Гр, подводимых за 30 фракций в течение 6 недель.

Таблица 1 Характеристика больных, включенных в исследование

Признак	n = 18
Медиана возраста, лет	50,8
Пол, n (%): – мужчины	11 (61)
– женщины	7 (39)
Индекс Карновского, n (%): – 70	6 (34)
– 80	4 (22)
– 90	8 (44)
Морфологический вариант, n (%): – глиобластома	13 (72)
– анапластическая астроцитома (рецидив)	5 (28)
Вариант химиотерапии, n: 1. ЛТ + ХТ (лиофилизат), число	4
больных	18
2. Адъювантная ХТ, число больных: – количество циклов (капсулы)	24
– количество циклов (лиофилизат)	29

Восемнадцать больных получали последовательно темозоломид перорально (24 цикла) и внутривенно (29 циклов) в процессе адъювантной химиотерапии (АХТ) в дозе 150–200 мг/м2 5 дней 28-дневного цикла. Непосредственно перед инфузией лиофилизат во флаконе разводили 41 мл воды для инъекций. Приготовленный раствор, содержащий 2,5 мг темозоломида в 1 мл, вводили через центральный или периферический венозный катетер в течение 90 мин.

Результаты исследования. Для реализации цели исследования были поставлены следующие задачи:

• 1.    Оценить характер и тяжесть нежелательных эффектов, связанных с применением темозоломида перорально и внутривенно.

• 2.    Оценить преимущества каждой лекарственной формы.

• 3.    Определить показания для назначения внутривенной формы темозоломида.

Тяжесть нежелательных явлений оценивалась по критериям Common Terminology Criteriafor Adverse Events (CTCAE), ver. 4.0.

Гематологические показатели оценивались на 21-й и 28-й дни цикла. Гематологическая токсичность темозоломида оказалась невысокой (табл. 2). При назначении темозоломида одновременно с ЛТ на протяжении всего курса лечения гематологических токсических реакций не отмечено. Из 18 больных, получавших АХТ, гематологическая токсичность имела место в единичных случаях. Анемия и тромбоцитопения 1-й степени тяжести, лейкопения 1–2-й степеней, нейтропения 1-й степени по критериям CTCAE, ver. 4.0, развивались после 3–4 циклов независимо от способа введения препарата.

Среди негематологических нежелательных эффектов заслуживают внимания реакции со стороны пищеварительной системы (табл. 3). Тошнота 1–2-й степеней тяжести отмечена всеми больными (n = 18), получавшими капсулы темозоломида в течение всех 24 циклов АХТ. Рвота 1-й степени тяжести была у 16 из 18 больных при проведении 18 из 24 циклов АХТ. Как правило, рвота возникала в первые 1–2 дня приема капсул темозоломида в дозе 200 мг/м2. Стандартная анти-эметическая терапия включала назначение дексаметазона в дозе до 8,0 мг в сутки и ме-токлопромида в дозе 2,0 мл в/м 3–4 раза в день. Диспепсия 1-й степени тяжести отмечена у 10 из 18 больных в процессе 12 из 24 циклов АХТ с применением капсул темозоломида. Все больные с диспепсией имели в анамнезе хронические заболевания желудочнокишечного тракта.

Таблица 2 Характеристика гематологических нежелательных эффектов при АХТ с темозоломидом

Характер реакции (n = 18)	Степень тяжести по критериям CTCAE, ver. 4.0
	0	1	2
Лейкопения	13	4	1
Нейтропения	17	1	0
Тромбоцитопения	14	4	0
Анемия	14	4	0

При внутривенном введении темозоломида тошнота 1-й степени была у 2 из 18 больных, во время проведения 4 из 29 циклов АХТ.

Появление слабости 1-й степени тяжести отметили 7 женщин и 5 мужчин в течение первых двух недель после завершения 18 и 16 циклов с применением капсул и лиофилизатате-мозоломида соответственно.

Не отмечено каких-либо нежелательных эффектов при внутривенном введении темозоломида в дозе 75 мг/м2 ежедневно одновременно с ЛТ. Местных реакций, связанных с внутривенным введением препарата в дозах 75 мг/м2 и 150–200 мг/м2, также не зафиксировано.

Таблица 3

Характеристика негематологических нежелательных эффектов при АХТ с темозоломидом

Характер реакции	Лекарственная форма темозоломида
	Капсулы		Лиофилизат
	Число больных (n = 18)	Количество циклов (n = 24)	Число больных (n = 18)	Количество циклов (n = 29)
Тошнота: n / %	18/100	24/100	2/11	3/7
Рвота: n / %	16/89	18/75	0	0
Диспепсия: n / %	10/57	12/50	0	0
Слабость: n / %	10/ 57	18/75	9/50	16/55

Обсуждение. До настоящего времени темозоломид является наиболее эффективным препаратом в лечении злокачественных глиом. По результатам рандомизированного исследования III фазы EORTC-NCIC, представленным в работе R. Stupp и соавт. [3], медиана выживаемости больных с глиобластомами, получавшими комплексную терапию с темозоломидом, увеличилась на 2,5 месяца и составила 14,6 месяцев (2-летняя выживаемость составила 27,2 % в группе комбинированной терапии по сравнению с 10,9 % в группе лучевой терапии). Анализ 5-летних результатов показал, что преимущества в выживаемости в группе химиолучевой терапии сохранялись до 5 лет и достигали уровня статистической значимости даже у больных с плохим прогнозом (возраст старше 60 лет, прогностический класс V). 5-летняя выживаемость в общей группе комбинированной терапии составила 9,8 % по сравнению с 1,9 % в группе лучевой терапии. В группе благоприятного прогноза (возраст моложе 50 лет, соматический статус 0-1 и полная резекция опухоли) 5-летняя выживаемость составила 28,4 % [3].

Тем не менее, прогноз при данной морфологической форме остается неблагоприятным. Низкая продолжительность жизни при длительности комплексной терапии около 9-10 месяцев заставляют уделять особое внимание качеству жизни не только после завершения, но и в процессе лечения.

Токсичность и безопасность внутривенной формы темозоломида оценивались в исследовании K. Motomura и соавт. [8]. 8 пациентов со злокачественными глиомами в возрасте от 3 до 40 лет получали внутривенную форму темозоломида по стандартной схеме R. Stupp. Поводом для назначения внутривенной формы являлось наличие дисфагии у больных с опухолью ствола головного мозга или затрудненное проглатывание крупных капсул у детей. Токсические реакции при 56

внутривенном введении темозоломида не отличались от наблюдаемых при пероральном его приеме в других исследованиях. Сопоставимой оказалась и биоэквивалентность обеих форм препарата [8].

В нашем исследовании в процессе проведения АХТ у большинства больных, принимающих капсулы темозоломида в дозе 150–200 мг/м2, возникали диспептические реакции. Внутривенное введение препарата оказалось менее токсичным. Все больные, получавшие темозоломид в обеих лекарственных формах, отметили лучшую переносимость внутривенной инфузии в сравнении с приемом капсул.

Полученные результаты позволяют рекомендовать внутривенное введение темозоломида в следующих ситуациях: при нарушении глотания вследствие неврологического дефицита, затрудненном проглатывании капсул, тяжелой тошноте и рвоте при предшествующем приеме капсул, при хронических заболеваниях органов желудочно-кишечного тракта, а также у детей. Ввиду хорошей переносимости возможно проведение инфузий в условиях дневного стационара или амбулаторно.

Преимущества темозоломида в форме капсул реализуются наиболее полно в процессе лучевой терапии в связи с хорошей переносимостью препарата в дозе 75 мг/м2 и необходимостью ежедневного его приема перед сеансом облучения с целью радиосенсибилизации. Однако у больных с нарушением глотания возможно только внутривенное введение темозоломида. В этих случаях необходимо предусмотреть установку центрального венозного катетера на весь период лечения.

Таким образом, полученные нами результаты по сравнению внутривенного и перорального введения темозоломида в отношении нежелательных явлений свидетельствуют о невысокой токсичности препарата. Наличие двух лекарственных форм расширяет возможности применения темозоломида у больных со злокачественными глиомами.