Опыт применения пертузумаба в противоопухолевой лекарственной терапии HER2-позитивного рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) среди женского населения России занимает ведущую позицию. Ежегодно в России диагностируется около 50 000 новых случаев заболевания РМЖ [1]. В 2017 г. абсолютное число женщин с впервые установленным диагнозом рак молочной железы составило 70 569. Известно, что в структуре смертности женщин наибольший удельный вес имеют злокачественные образования молочной железы, поэтому улучшение результатов лечения РМЖ является актуальным вопросом современной онкологии.

Течение и прогноз заболевания зависят от молекулярно-генетического подтипа РМЖ. В настоящее время известно о многочисленных различиях между подтипами РМЖ, например в уровне экспрессии рецепторов белков, участвующих в процессе апоптоза: p53 и BCL-2. Так, положительный Her2-статус опухоли наиболее сильно коррелирует с высоким уровнем экспрессии р53 [2]. По данным Всероссийского исследования «Эпидемиологическая программа скрининга Her2-статуса у больных раком молочной железы», 16 % пациентов имеют Her2-положительный статус [3]. Гиперэкспрессия

Her2 в опухоли ведет к усилению пролиферации и ангиогенеза, нарушению регуляции апоптоза. Поэтому Her2-позитивный рак молочной железы характеризуется агрессивным течением и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Согласно исследованиям В.Е. Плотниковой и соавт. [4], в которых изучались факторы риска метастатического поражения головного мозга при РМЖ, в данной группе достоверно чаще встречались больные с гиперэкспрессией Her2/neu (p<0,05).

Применение неоадъювантной противоопухолевой лекарственной терапии при первичнооперабельном РМЖ (II стадия) значительно увеличивает число случаев проведения органосохраняющего лечения, а при местнораспространенном РМЖ (III стадия) неоадъювантная терапия необходима для перевода опухоли из неоперабельного состояния в операбельное и выполнения хирургического вмешательства после уменьшения размера опухоли [5]. Показателем эффективности неоадъювантной лекарственной терапии является значительное уменьшение опухоли в размерах (объективный ответ) или даже её исчезновение

(полный ответ или полный патоморфологический ответ). Полный патоморфологический ответ ассоциируется с лучшими отдаленными результатами лечения (безрецидивной выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования). M. Kim et al. представлен анализ 14 рандомизированных клинических исследований, выявивших снижение риска смерти почти наполовину у пациентов, получивших полный патоморфологический ответ, по сравнению с теми лицами, у кого сохранялась резидуальная опухоль на момент хирургического этапа лечения [6]. Поэтому целесообразным является назначение наиболее эффективных лекарственных комбинаций на этапах неоадъювантной лекарственной терапии РМЖ.

Результаты проведенных рандомизированных исследований II фазы NeoSphere и TRYPHAENA позволили сделать выводы о высокой эффективности комбинации пертузумаба и трастузумаба с доцетакселом в составе антрациклин-содержащей и безантрациклиновой схемы неоадъювантной терапии первично-операбельного и местнораспространенного (в том числе отёчно-инфильтративного) Her2-положительного РМЖ. Частота полного патоморфологического ответа достигла 66 %, объективный ответ на терапию пертузумабом и трастузумабом отмечался у 95 % пациенток при одной из схем химиотерапии. Неоадъювантная терапия комбинацией пертузумаба и трастузумаба с доцетакселом снижала риск рецидива на 40 % (5-летняя безрецидивная выживаемость отмечена у 84 % пациентов). Необходимо отметить благоприятный профиль безопасности данной схемы лечения, тип и частота нежелательных явлений были обусловлены применяемыми химиопрепаратами [7–10].

Целью адъювантного этапа лечения РМЖ является профилактика возможного рецидива заболевания. При Her2-положительном РМЖ адъювантное лечение анти-Her2-препаратами продолжается 1 год (включая дооперационный этап в случае проведения неоадъювантной терапии). Несмотря на применение стандартной адъювантной терапии трастузумабом в течение 1 года у пациенток с ранним Her2-положительным РМЖ, более 25 % пациенток рецидивируют в течение первых 10 лет. Чаще всего рецидив заболевания наблюдается у пациенток с метастазами в лимфатические узлы на момент диагностики, а также у пациенток с Her2-положительным гормон-отрицательным вариантом опухоли [11, 12]. Применение комбинации пер-тузумаба и трастузумаба в адъювантном режиме позволяет снизить риск рецидива у пациенток с Her2-положительным РМЖ с метастазами в лимфатические узлы или отрицательным статусом гормональных рецепторов до 24 % [13].

У больных РМЖ IV стадии противоопухолевая лекарственная терапия направлена на улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности.

У больных метастатическим Her2-положительным раком молочной железы в первой линии терапии применение комбинации пертузумаба и трастузумаба с доцетакселом позволило достичь общей выживаемости, равной 56,5 мес (значимое увеличение на 15,7 мес, ОР=0,68, р˂0,001). Особенно актуальным у данной категории больных является благоприятный профиль безопасности комбинации пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. Выявленные нежелательные явления были характерны для доцетаксела [14, 15].

Нами представлен опыт проведения двойной анти-Her2-блокады у пациенток с наличием гиперэкспрессии Her2/Neu. В период с 2015 по 2018 г. 37 пациенткам с Her2-положительным молекулярно-генетическим подтипом РМЖ проведена химиотерапия в сочетании с двойной анти-Her2-блокадой. Нелюминальный Her2-положительный подтип выявлен у 16 (43,2 %), люминальный В Her2-положительный подтип – у 21 (56,8 %) пациентки.

В анализируемой группе больных I стадия РМЖ выявлена у 1 (2,7 %) пациентки, IIа стадия – у 6 (16,2 %), IIb стадия – у 12 (32,5 %), IIIа стадия – у 2 (5,4 %) больных, IIIb стадия – у 9 (24,3 %), IIIc стадия – у 5 (13,5 %) больных. При первичном обращении IV стадия РМЖ выявлена у 2 (5,4 %) больных (табл. 1). На момент установления диагноза пациентки были в возрасте от 28 до 68 лет, средний возраст – 45,6 ± 11,6 года.

В неоадъювантном режиме противоопухолевая лекарственная терапия по схеме: доцетаксел 75 мг/м2, внутривенно, в 1-й день + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг), внутривенно, в 1-й день + пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза – 840 мг), внутривенно, в 1-й день, 1 раз в 3 нед проведена 25 больным (67,6 % от общего числа наблюдаемых пациенток). Из них IIа стадия РМЖ диагностирована у 4 (16 %), IIb стадия – у 11 (44 %), IIIа стадия – у 2 (8 %), IIIb стадия – у 5 (20 %), IIIc стадия – у 3 (12 %) больных. Люминальный В Her2-положительный подтип выявлен у 15 (60 %), нелюминальный Her2-положительный подтип – у 10 (40 %) пациенток.

После неоадъювантной химиотерапии в сочетании с двойной анти-Her2-блокадой полный ответ по критериям RECIST 1.1 (2009 г.) выявлен у 5 (20 %) пациенток, частичный ответ – у 10 (40 %), стабилизация – у 10 (40 %) больных. Полный патоморфологический ответ по Г.А. Лавниковой выявлен у 3 (12 %), патоморфоз III степени – у 9 (36 %) больных. В остальных случаях, у 13 (52 %) больных по результатам послеоперационного гистологического анализа выявлен лекарственный патоморфоз II степени.

Из 25 больных РМЖ, получивших противоопухолевую лекарственную терапию по схеме трастузумаб + пертузумаб + доцетаксел в неоадъювантном режиме, 16 (64 %) пациенток на момент

Таблица 1/Table 1

Распределение больных РМЖ по стадиям и системе TNM (7-е издание, 2010 г.)

Distribution of patients by stages and the TNM classification (7th edition, 2010)

Стадия/ Stage TNM Количество больных (абсолютное)/ Number of patients (abs) Процент от общего числа пациенток (n=37)/ Percentage from the total number of patients (n=37) I T1N0M0 1 2,7 IIa T1cN0M0 1 2,7 T2N0M0 5 13,5 IIb T2N1M0 12 32,5 IIIa T1N2M0 1 2,7 T2N2M0 1 2,7 T4N0M0 1 2,7 IIIb T4N1M0 5 13,5 T4N2M0 3 8,1 IIIc T2N3M0 4 10,8 T4N3M0 1 2,7 IV T2NxM1 1 2,7 T2N3M1 1 2,7 подачи статьи в редакцию журнала относятся к III клинической группе, в процессе адъювантной лекарственной терапии находятся 8 (32 %) больных. В адъювантном режиме комбинация пертузумаба и трастузумаба с доцетакселом была проведена 2 (5,4 %) пациенткам группы высокого риска. Прогрессирование с метастазами в кожу послеоперационного рубца, контрлатеральную молочную железу выявлено у 1 (4 %) пациентки.

Клинический пример

Пациентка Т., 48 лет, в мае 2017 г. обратилась в клинико-диагностическое отделение нашего центра с жалобами на образование в левой молочной железе. При выполнении КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза в левой молочной железе определялась опухоль 4×3 см, аксиллярные лимфоузлы слева 1,6 см, в других органах метастазы не определялись. Выполнена трепан-биопсия опухоли левой молочной железы, патоморфологическое заключение – инвазивная карцинома. По данным иммуногистохимического исследования: экспрессия рецепторов эстрогена – 85 %, экспрессия рецепторов прогестерона – 50 %, экспрессия Ki67 – 60 % ядер, Her2/Neu на уровне 3 (+). Установлен клинический диагноз: рак левой молочной железы St IIb, сT2N1M0, люминальный В подтип с гиперэкспрессией Her2/Neu.

С 1.06.17 проведено 4 курса неоадъювантной полихимиотерапии по схеме АС (доксорубицин в дозе 60 мг/м2, внутривенно капельно, в 1-й день, циклофосфамид – 600 мг/м2, внутривенно капельно, в 1-й день, цикл – 21 день). С 5.09.17 проведено 4 курса неоадъювантной полихимиотерапии по схеме: доцетаксел 75 мг /м2, внутривенно, в 1-й день + трастузумаб 6 мг / кг (нагрузочная доза – 8 мг / кг), внутривенно, в 1-й день + пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза – 840 мг), внутривенно, в 1-й день, 1 раз в 3 нед. Проведение химиотера- пии в комбинации с двойной анти-Her2-блокадой какими-либо клинически значимыми осложнениями не сопровождалось (отмечена тошнота I степени). По данным эхокардиографии фракция выброса левого желудочка до начала таргетной терапии составила 62,4 %, после завершения неоадъювантного этапа противоопухолевой лекарственной терапии – 61,7 %.

После 8 курсов неоадъювантной полихимиотерапии при контрольной КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза в левой молочной железе обнаружен узел размером 1 см, аксиллярные лимфоузлы не определяются. Таким образом, по критериям RECIST 1.1 выявлен частичный ответ. 30.11.17 выполнена радикальная мастэктомия слева по Маддену. При гистологическом исследовании на месте опухоли выявлен фиброз, полный морфологический ответ опухоли на лечение, RCB 0 (рис. 1–2).

Далее была проведена конформная дистанционная лучевая терапия на послеоперационный рубец на месте левой молочной железы и зоны лимфооттока слева, СОД 50 изоГр. Продолжено введение трастузумаба в дозе 6 мг/кг, внутривенно капельно, 1 раз в 21 день, до 12 мес (с учетом дооперационного этапа) и гормонотерапия антиэстрогенами. В настоящее время пациентка жива, находится в III клинической группе. Период наблюдения от момента установления диагноза до времени подачи статьи в редакцию журнала составил 22 мес без признаков прогрессирования.

Медиана наблюдения за группой больных, получивших химиотерапию таксанами в сочетании с двойной анти-Her2-блокадой в неоадъювантном и адъювантном режиме, составила 14 мес. Медиана общей выживаемости к настоящему времени не достигнута.

При генерализации Her2-положительного РМЖ данная схема была использована у 10 (27 %)

Рис. 1. Микрофото. Биоптат РМЖ до начала противоопухолевой лекарственной терапии. Окраска гематоксилином и эозином, ×5

Fig. 1. Microphoto. Breast cancer biopsy material before anticancer therapy. Hematoxylin and eosin staining, ×5

Рис. 2. Микрофото. После неоадъювантной противоопухолевой лекарственной терапии – фиброзная ткань на месте опухоли с единичными сохранившимися железами молочной железы нормального строения. Окраска гематоксилином и эозином, ×5

Fig. 2. Microphoto. After neoadjuvant anticancer medical therapy – fibrous tissue in place of the tumor with single preserved glands of the breast with the normal structure.

Hematoxylin and eosin staining, ×5

пациенток, у двух из них на момент обращения был выявлен первично-генерализованный Her2-положительный РМЖ. Частота объективного ответа, по нашим данным, составила 60 % (6 больных), при этом полный ответ выявлен у 1 (10 %) пациентки. Прогрессирование выявлено у 4 (40 %) больных. Эти значения ниже, чем представленные в результатах исследования CLEOPATRA (изучение пертузумаба, трастузумаба, доцетаксела в лечении Her-2-положительного метастатического РМЖ), где частота объективного ответа составила 80,2 %, что, возможно, связано с небольшой группой наблюдаемых нами больных. По нашим данным, при генерализованном РМЖ медиана общей выживаемости составила 56 мес, общая трехлетняя выживаемость – 68 %, больные продолжают наблюдаться. Согласно данным двойного слепого рандомизированного исследования CLEOPATRA, медиана общей выживаемости составила 56,5 мес. Таким образом, полученные нами данные по отдаленным результатам лечения не отличаются от показателей в исследовании CLEOPATRA.

При противоопухолевой терапии пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом нами отмечены следующие нежелательные явления: общая слабость и повышенная утомляемость – в 5,4 % случаев, гематологическая токсичность в виде лейкопении I–II степени – в 5,4 % случаев. Реже отмечались – нейтропения I степени (2,7 %), сыпь на коже I степени (2,7 %), тошнота I степени (2,7 %), тахикардия II степени (2,7 %), повышение уровней АЛТ и АСТ – печеночная токсичность I степени (2,7 %). Нежелательные явления были контролируемыми, поддавались медикаментозной коррекции, не требовали отсрочки курса противоопухолевой терапии или снижения дозы лекарствен- ных препаратов. Включение пертузумаба в схемы противоопухолевой лекарственной терапии не изменяло профиль токсичности. Всем пациенткам до начала терапии пертузумабом и трастузумабом и каждые 3 мес оценивалась фракция выброса левого желудочка, которая в среднем до начала лечения составила 67 ± 3%, через 3 мес – 64 ± 3 %. Таким образом, не отмечалось клинически значимого изменения данного показателя.

При сравнении полученных нами данных о степени патоморфологического ответа после неоадъювантной терапии комбинацией пертузумаба и трастузумаба с доцетакселом с данными исследования II фазы NeoSphere выявлены некоторые различия. По данным исследования NeoSphere, в 45,8 % случаев был получен полный патоморфо-логический ответ, в нашей группе он наблюдался у 12 % пациенток. Возможное объяснение этих различий – преобладание в нашей группе люминального В подтипа опухоли, при котором реже достигается патоморфоз III–IV степени.

В группе больных РМЖ, получивших противоопухолевую лекарственную терапию по схеме трастузумаб + пертузумаб + доцетаксел в неоадъювантном и/или адъювантном режиме, медиана общей выживаемости не достигнута, общая однолетняя выживаемость – 100 %.

Полученные данные подтверждают эффективность противоопухолевой лекарственной терапии у пациенток с Her2-положительным раком молочной железы пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Отмечена хорошая переносимость этих комбинаций, применение данной схемы не сопровождалось серьезными нежелательными явлениями.