Опыт применения технологии циторедуктивной хирургии с методом интраоперационной интраперитонеальной гипертермической химиотерапии в лечении больных распространенным раком яичников

Актуальность распространенности запущенных форм рака не может остаться без внимания. Огромную когорту больных составляют пациенты с перитонеальным канцероматозом различных нозологических групп. Так, рак яичников (РЯ) занимает 5-е место в структуре онкологической смертности у женщин, летальность при этом заболевании на первом году после установления диагноза составляет 35 %. В 75 % случаев диагностируется РЯ IIIc стадии у больных молодого возраста.

Стандартом хирургического лечения рака яичников является выполнение экстирпации матки с придатками и резекции большого сальника [1].

Данный объем вмешательства является приемлемым при РЯ I–II стадий, однако в большинстве случаев лечению подлежат пациентки с III стадией заболевания, когда экстирпация матки и резекция большого сальника не может являться адекватной хирургической опцией. Более того, по данным Европейской группы по изучению рака яичников, у 24 % пациенток в сроки от 2 до 6 мес после первичной операции по поводу РЯ I–II стадий обнаруживается рецидив, что свидетельствует о сложности корректной установки стадии заболевания и, как следствие, адекватного объема операции. Все большее количество хирургов-онкологов

склоняется к выбору оперативной тактики в пользу выполнения максимально возможного циторедуктивного вмешательства с удалением всех визуально определяемых очагов опухолевого отсева (максимально допустимый размер остаточной опухоли принято считать не более 0,1 см) [2]. По данным ряда авторов, более 23 % больных РЯ III–IV стадии могут быть прооперированы без остаточной опухоли, что качественным образом влияет на общую продолжительность жизни и безрецидивную выживаемость [3].

Цель – внедрение в практику ГБУЗ ООД г. Иркутска циторедуктивных оперативных пособий с интраоперационной интраперитонеальной гипертермической химиотерапией (ГИИХ) у больных с перитонеальным канцероматозом как следствием распространенности первичного рака яичников или при рецидиве заболевания.

Материал и методы

Исследование выполнено на базе ГБУЗ ООД г. Иркутска, в период с 2016 по 2018 г. Было сформировано 2 группы больных раком яичников:

• -    первая – 15 женщин в возрасте от 29 до 79 лет (медиана – 53 года), подвергшихся циторедуктивной хирургии (ЦХ) после 3 курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме: доцетаксел 75 мг/м² в/в 1 час в 1-й день, цисплатин 75 мг/м² в/в в течение 2 ч, в 1-й день каждые 3 нед, через 21–28 дней выполнялось оперативное вмешательство;

• -    вторая – 17 пациенток, которым была выполнена циторедуктивная операция с технологией ГИИХ, в возрасте от 39 до 77 лет (медиана – 57 лет); далее спустя 21–28 дней выполнялось оперативное вмешательство.

Во всех случаях на дооперационном и интраоперационном этапе был диагностирован и гистологически верифицирован канцероматоз брюшной полости (париетальной и висцеральной брюшины).

При включении пациенток в исследование и для оценки возможности выполнения полной циторедуктивной операции проводилось определение общего соматического статуса (по шкалам ECOG/ Карновского) и алиментарного статуса, а также наличия асцита и плеврита с цитологическим исследованием. Обязательным являлся анализ крови с определением онкомаркера СА-125, что позволяет оценить прогноз заболевания и контролировать процесс лечения. После выполнения необходимого перечня диагностических процедур (МСКТ грудной клетки, брюшной полости, малого таза; МРТ; ФГДС; ФКС; УЗС ОМТ) пациентки поступают на первый этап лечения – диагностическую лапароскопию для верификации процесса и определения уровня PCI. В некоторых случаях – при тяжелом состоянии больной, наличии выраженных сопутствующих заболеваний, а также при невозможности выполнения полной или оптимальной циторедуктивной операции (при индексе перитонеального канцероматоза более 14) – на первом этапе предлагается до 3 курсов индукционной химиотерапии. В последующем при положительной динамике опухолевого процесса и определении его резектабельности выполняется оперативное пособие.

В обеих группах пациенткам установлен диагноз рак яичника IIIC стадии. Стадирование РЯ производилось по классификации FIGO, 2010 г. Объем циторедуктивного пособия являлся полным во всех случаях – макроскопически не определялось остаточных опухолевых узлов (согласно клиническим рекомендациям Ассоциации онкологов России, практическим рекомендациям RUSSCO). Лишь у 2 пациенток во второй группе, когда индекс перитонеального канцероматоза превышал 20, была выполнена циторедуктивная операция в оптимальном объеме.

Процедура ГИИХ осуществлялась на аппарате Performer HT® [RAND, Medolla (MO), Italy]. Особенностью данной системы является возможность постановки до 8 датчиков температурного контроля в различные локусы, возможность регулирования скорости потока, температуры раствора, а также изолированный контур с циркулирующей средой, что является большим преимуществом, поскольку не требует дополнительной обработки аппарата и предполагает возможность его непрерывного использования на нескольких процедурах. Помимо этого прибор оснащен 2 роликовыми насосами с датчиками давления в контуре, что обеспечивает гибкость в управлении и точную диагностику причины неполадки при манипуляции. Методика проведения процедуры заключается в подборе оптимального объема лаважной жидкости, а также в выборе и подсчете дозировки химиопрепарата [4]. Затем после осуществления оперативного объема производилась постановка дренажных систем: 2 дренажа по диафрагмальной поверхности (устанавливались на подачу раствора) и 2 дренажа в малый таз (устанавливались на аспирацию). На первых этапах осуществлялась постановка температурных зондов на вход и выход дренажной системы, 1 датчик устанавливался в брюшную полость, 1 датчик – в пищевод, но в связи с низкой информативностью изменения показателей последнего от его постановки мы отказались. После достижения необходимой температуры жидкости (~41,5–42°С) начинался процесс заполнения брюшной полости и проведение циркуляции раствора до достижения фазы «плато», на это требуется 15–30 мин в зависимости от росто-весовых показателей больной. Обязательным моментом интраоперационного пособия является дополнительный обогрев пациента воздушной пушкой при температуре 45 °С. После достижения заданной температуры производилось введение необходимой дозировки химиопрепарата в циркулирующую среду. Время рабочей процедуры составляло 90 мин, скорость потока – 1000–1500 мл/мин. После окончания процедуры циркуляции производился забор раствора из полости живота без дополнительного омывания стерильными растворами. Дренажи устанавливались на сброс, в среднем на 4–6 дней. Установлено, что данный метод не приводит к увеличению частоты интра- и послеоперационных осложнений в сравнении с выполненным оперативным объемом [4]. Температурные режимы при ГИИХ варьировались в пределах 40,5–42,5°С согласно датчику, установленному в брюшной полости. Препараты выбора были обоснованы рядом исследований [5, 6], по данным которых при РЯ рекомендован цисплатин в дозе 75 мг/м2 [7].

Результаты и обсуждение

В первой группе (ЦХ) по оценке эффективности проведенной химиотерапии, согласно системе RECIST 1.1, в 7 случаях отмечался частичный ответ (уменьшение суммы наибольших диаметров каждого очага более чем на 30 %); у 5 пациенток – стабилизация процесса (уменьшение суммы наибольших диаметров каждого очага от 20 до 30 %); у 3 – явления прогрессирования (несмотря на это, индекс перитонеального канцероматоза позволял нам выполнить им необходимый объем операции). Период от начала неоадъювантной химиотерапии до операции в среднем составлял 16 нед (от 12 до 25 нед). У двух пациенток по окончании химиотерапии была выявлена лейкопения, что потребовало коррекции показателей крови и значимо удлиняло предоперационный период.

Проведение оперативного вмешательства в полном циторедуктивном объеме требует от хирургической бригады немалых временных затрат, что отражается на процессе реабилитации больных. При анализе полученных результатов установлено, что длительность операции в группе ЦХ в среднем составила 157,5 мин, против 470 мин – в группе ЦХ с ГИИХ. Продолжительность послеоперационного периода в группе ЦХ в среднем составила 12 койко-дней, в группе ЦХ с ГИИХ – 22 койко-дня. Обязательным условием для определения операбельности процесса является подсчет индекса PCI. Медиана интраоперационного PCI составила при ЦХ – 8,0; при ЦХ с ГИИХ – 11,5. Объем выполненных оперативных вмешательств в сравниваемых группах представлен в табл. 1.

Послеоперационные осложнения в группе ЦХ не отмечались. Напротив, в группе ЦХ с ГИИХ осложнения наблюдались у 4 больных: в 1 случае образовалась лизированная гематома в левом поддиафрагмальном пространстве, купированная адекватным дренированием; в 1 случае возникла панцитопения на фоне проведенной химиотерапии с развитием нефротоксичности; у 1 возрастной пациентки с сопутствующей кардиологической патологией в послеоперационном периоде раз-

Таблица 1

Объем выполненных операций в сравниваемых группах

Объем оперативного вмешательства 1-я группа, ЦХ (n=15) 2-я группа, ЦХ с ГИИХ (n=17) Экстирпация матки с придатками 15 17 Оментэктомия 15 17 Перитонеумэктомия 15 17 Резекция прямой кишки 6 11 Резекция ободочной кишки 1 4 Резекция тонкой кишки 1 7 Резекция мочевого пузыря и мочеточника 2 2 Спленэктомия 1 3 Аппендэктомия - 1 вился инфаркт миокарда (проведен весь комплекс лечебных мероприятий, после выписки больная направлена в кардиологический стационар); в 1 случае после проведенного вмешательства на фоне гипопротеинемии, кахексии наблюдалась несостоятельность швов кишечных анастомозов, что потребовало нескольких релапаротомий и, в конечном итоге, привело к смерти пациентки.

В дальнейшем все пациентки получают 4–6 курсов химиотерапии с динамическим контролем уровня онкомаркеров, а также МСКТ, МРТ, УЗИ. Первый контрольный осмотр проводится через 4 нед по окончании курса химиотерапии. В дальнейшем кратность обследования составляет 3 мес на протяжении первого года после окончания лечения, и в последующем – 1 раз в 4 мес, в течение 2 лет. Оценка состояния больных на апрель 2018 г. представлена в табл. 2. Мониторинг продолжается, в дальнейшем мы рассчитываем зарегистрировать расхождение показателей 1-, 3-, 5-летней безреци-дивной выживаемости в сравниваемых группах.

Заключение

Следует понимать, что воздействие на опухолевую массу только процедурой ГИИХ не является радикальным лечением. Эффективным является сочетание хирургического воздействия с этой процедурой. Циторедуктивная хирургия позволяет в большей степени уменьшить объем резистентной опухолевой массы со слабым кровотоком и свести его к минимуму (выполнение СС0-СС1 циторедуктивной операции, СС от англ. Сompleteness of Cytoreduction)) [8] и провести первый курс лечебного воздействия химиопрепаратом на оставшиеся опухолевые клетки. Мы считаем, что лечение больных РЯ III–IV стадии путем циторедуктивной операции с применением ГИИХ является перспективным методом, который позволяет значительно сократить предоперационный период за счет исключения неоадъювантной химиотера-

Таблица 2

Состояние больных на апрель 2018 г.

Этап динамического наблюдения 1-я группа, ЦХ (n=15) 2-я группа, ЦХ с ГИИХ (n=16), 1 больная умерла в послеоперационной периоде Получают химиотерапию 3 8 Наблюдаются 5 6 Выявлено прогрессирование 4 0 Не явились на прием 1 2 Умерли 2 0 пии и приступить к радикальному лечению сразу после постановки диагноза. Эффективность данной манипуляции достигается за счет сочетания многокомпонентной методики одновременного воздействия на опухоль с разных позиций. Это физические методы (хирургическое вмешательство), тепловое воздействие (гипертермия при ГИИХ) и введение цитостатиков. Кроме того, согласно гипотезе «ловушек опухолевых клеток» («tumor cell entrapment»), сформулированной P.H. Sugarbaker, интраоперационный лаваж способствует механическому удалению опухолевых клеток и сгустков крови/фибрина из брюшной полости, поскольку выполнение столь травматичного оперативного объема непременно ведет к контаминации брюшной полости элементами опухоли.

Таким образом, нами представлен первый опыт применения технологии в нашей клинической практике. Наблюдение за группами больных продолжается, но уже можно отметить следующие моменты: циторедуктивная хирургия с ГИИХ должна отражать мультидисциплинарный подход к лечению с обязательным участием врачей разных специальностей, оно требует высокого профессионализма и понимания всего спектра физиологических процессов от анестезиологической бригады, обеспечивающей периоперативную поддержку. Мы планируем продолжать освоение данной методики, расширить зону применения этой технологии, внедрение собственных рекомендаций. Отдаленные результаты и заключение по клиническому сравнению показателей выживаемости в группах будут представлены позже.