Опыт разработки инновационных радиофармпрепартов в Томском НИИ онкологии

Томский НИИ онкологии, г. Томск 1

Томский политехнический университет, г. Томск2

ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Томск3

Преимущества, а в ряде случаев и незаменимость методов ядерной медицины в диагностике и лечении злокачественных новообразований обусловили её устойчивое развитие и превращение в неотъемлемую часть клинической онкологии в развитых странах в связи с ростом онкологических заболеваний [1, 2, 3, 4, 5, 6, 14, 15]. Мировое производство и потребление радиофармацевтических препаратов (РФП) растет ежегодно на 10 %. К 2017 году ожидается рост мирового рынка радиофармпрепаратов до 8 млрд долларов в год, при этом на нужды ядерной медицины расходуется более 80 % годового производства радионуклидов во всем мире. Успешное применение методов ядерной медицины в практике Томского НИИ онкологии доказало их эффективность и целесообразность использования в онкологической практике. Например, проведенные исследования продемонстрировали положительный вклад применения онкотропных РФП в оценке эффективности лечения больных раком гортани и гортаноглотки [11, 13]. Кроме того, результаты исследований показали эффективность комбинации радионуклидных методов и традиционных рентгенологических методик в диагностике опухолей головы и шеи [7]. Кроме того, большое количество работ доказало необходимость использования сцинтиграфии как в первичной диагностике, так и на этапах комбинированного лечения у больных раком молочной железы и легких [1, 3, 4, 8, 9, 10]. Исходя из вышесказанного, следует, что в настоящее время представляется весьма актуальной разработка новых РФП для онкологической практики.

В Томском НИИ онкологии при тесном сотрудничестве с Томским политехническим университетом накоплен огромный опыт по разработке и проведению доклинических испытаний инновационных РФП. В современной онкологической практике все больший интерес вызывает выявление сторожевых лимфатических узлов (СЛУ) – первых узлов, стоящих на пути метастазирования злокачественных новообразований [12]. Поэтому в настоящее время идет непрерывный поиск более специфичных РФП для молекулярной визуализации СЛУ. В нашем учреждении для этих целей был разработан оригинальный РФП на основе гамма-оксида алюминия – «Алотех», а также проведены его доклинические исследования. За рубежом для выявления СЛУ используются наноколлоидные препараты, которые изготавливаются на основе соединений, образующих устойчивые гидрозоли. Большая часть из них представляет собой неорганические комплексы 99mТс с сульфидами рения и сурьмы, и их производство представляет собой достаточно сложный технологический процесс. Вместе с тем предварительные исследования показали, что устойчивые коллоидные соединения могут быть получены более простым способом – путем проведения адсорбции восстановленного 99mTc на гамма-оксиде алюминия. При этом величина адсорбции радионуклида на поверхности оксида превышает 93 %. Основными предпосылками для использования гамма-оксида в качестве «носителя» метки 99mТс явились его более низкая токсичность, чем у сульфидов, в сочетании с хорошими адсорбционными свойствами, доступностью и низкой стоимостью. Проведенные доклинические испытания «Алотеха» продемонстрировали его эффективность, безопасность и оптимальность фармакокинетических параметров для интраоперационного выявления СЛУ. Исследование фармакокинетики препарата «Алотех» показало, что через 24 ч после введения в лимфатическом узле аккумулируется около 12 % от введеной дозы РФП, что позволяет достоверно производить детекцию СЛУ. В настоящее время в Томском НИИ онкологии начаты исследования по использованию «Алотеха» в клинической практике.

Учитывая широкую доступность сцинтиграфического оборудования в нашей стране (более 200 радиодиагностических подразделений, оснащенных гамма-камерами), весьма перспективной для практической онкологии является разработка туморотропных РФП на основе 99mTc. Одним из таких РФП является «99mТс-1-тио-D-глюкоза» для радионуклидной диагностики онкологических заболеваний, разработка которого сегодня проводится в Томском НИИ онкологии совместно с Томским политехническом университетом. Главным достоинством РФП на основе производных глюкозы, меченных технецием-99м, является то, что визуализация опухоли с их использованием может быть произведена с помощью гамма-камеры, а это значительно снижает стоимость диагностической процедуры. Радиофармпрепарат представляет собой комплекс производного глю- козы в виде 1-тио-D-глюкоза и 99mТс, в котором 1-тио-D-глюкоза выполняет функцию транспорта радиоизотопной метки (99mТс). Радиофармпрепарат в виде раствора для инфузий вводится внутривенно и распределяется в кровяном русле, накапливаясь в опухолевых клетках и в тканях с гиперинтенсивным метаболизмом. На сегодняшний день разработан лабораторный регламент получения РФП, проведен комплекс исследований по разработке методик анализа качества РФП и их валидации, осуществлен синтез и анализ образцов РФП в соответствии с разработанной методикой. Проведен скрининг качества образцов радиофармпрепарата по характеру его распределения в организме лабораторных животных. Исследованные партии «99mТс-1-тио-D-глюкоза» характеризуются высокой онкотропностью, что позволяет отчетливо визуализировать злокачественную опухоль с высоким индексом накопления РФП у экспериментальных животных.

Линейку туморотропных РФП, разрабатываемых в нашем институте, продолжает технециевый препарат на основе противоопухолевого антибиотика доксорубицина – «Доксорубицин,99mТс». Доксорубицин многие десятилетия является одним из самых популярных химиотерапевтических препаратов при лечении злокачественных новообразований. Создание нового технециевого РФП на основе противоопухолевого антибиотика позволит не только улучшить качество диагностики злокачественных новообразований, но и прогнозировать эффективность использования доксорубицина у каждого конкретного пациента. Радиофармпрепарат представляет собой раствор для внутривенного введения, содержащий доксорубицин, меченный радиоактивным изотопом технецием-99м. В настоящее время разработаны методики синтеза РФП, проведена валидация методик контроля качества РФП и выполнена серия экспериментов по оценке функциональной пригодности нового РФП на лабораторных животных. Полученные результаты свидетельствуют о выраженных туморотропных свойствах нового РФП. В настоящее время в Томском НИИ онкологии продолжаются доклинические исследования оригинальных ту- моротропных РФП «99mТс-1-тио-D-глюкоза» и «Доксорубицин,99mТс» в рамках программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».