Осложнения химиотерапии при проведении программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей

И.И. Балашева, Л.Ф. Десятова

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) занимает ведущее место в структуре онкологических заболеваний детского возраста [8]. Eще 30 лет назад это заболевание приводило к летальному исходу в течение 6 мес после установления диагноза более чем у 80% больных [7]. Внедрение длительной мультимодальной химиотерапии с учётом индивидуального риска возникновения рецидива заболевания позволило достичь 5-летней безрецидивной выживаемости у 50-70% больных, и ОЛЛ перешел из разряда «фатальных» заболеваний в категорию «излечиваемых» [9, 10, 11].

В гематологическом отделении детской клиники СГМУ программная химиотерапия (ХТ) по модифицированным протоколам немецкой группы исследователей BFM применяется в лечении детей с ОЛЛ с 1992 г. Указанная терапия дала возможность достигнуть полных и стойких ремиссий [2]. Однако при лечении по протоколу BFM длительное применение цитостатических препаратов у ряда больных вызывало развитие тяжелых осложнений, несмотря на проводимую сопроводительную терапию [3].

В связи с этим в настоящей работе поставлена цель: установить частоту и особенности течения осложнений химиотерапии у детей, больных ОЛЛ, с учетом их соматотипа.

Задачами исследования было изучение характера осложнений ХТ при проведении программного лечения ОЛЛ у детей; определение степени токсичности цитостатических препаратов при различных типах конституции.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением было 50 больных ОЛЛ в возрасте от 3 до 14 лет. Из них 31 (62%) мальчик и 19 (38%) девочек. Диагноз устанавливался с учетом клинических симптомов заболевания (гепатоспленомегалия, полилимфоадено-патия, геморрагический и костно-суставный синдром); показателей периферической крови (снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, наличие лейкоцитоза, реже лейкопении, бластемии, ускорения СОЭ); наличия в миелограмме более 30% бластных клеток L1-L2 морфологии по FAB-класификации, цитохимического исследования (положительная гранулярная реакция на гликоген и отрицательная на липиды, пероксидазу, фосфатазу в бластных клетках). Иммунофенотип лейкоза устанавливался по наличию соответствующих маркеров дифференцировки (CLusters of differentiation – CD) с помощью моноклональных антител методом проточной цитометрии клеток пунктата костного мозга. При цитогенетическом исследовании у ряда больных обнаруживались хромосомные аберрации. Диагноз нейролейкемия ставился при наличии характерной клинической симптоматики поражения ЦНС, подтвержденной обнаружением бластных клеток в ликворе, при цитозе более 10 клеток в 1 мм3. Наиболее часто среди больных наблюдался L1 морфологический вариант и пре-В Common иммунофенотип ОЛЛ. У одного ребенка отмечалось инициальное поражение ЦНС (нейролейкоз).

Все больные получали лечение по программе ALL-BFM-90m, включающей проведение 3 протоколов (I, M, II) интенсивной ХТ общей продолжительностью до 6 мес и поддерживающей ХТ сроком до 2 лет [1, 6]. I протокол, продолжительностью 64 дня, включал сочетанное поэтапное применение преднизолона, винкристина, ру-бомицина, L-аспарагиназы, циклофосфана, 6-меркаптопурина и цитозара. По М-протоколу больные получали только метотрексат в высоких дозах (1г/м2) и 6-меркаптопурин (57 дней). II протокол проводился дексаметазоном, винкристином, адриамицином, L-аспарагиназой, 6-тиогуанином и циклофосфаном, дозы которых и этапность введения определялись программой. Интервалы между протоколами интенсивной ХТ составили 2 нед. Поддерживающая ХТ заключалась в постоянном введении 6-меркаптопурина (ежедневно) и метотрексата (еженедельно) в течение 2 лет после окончания интенсивной ХТ.

Все наблюдаемые больные были разделены на 3 группы соответственно их принадлежности к определённому типу конституции. Оценка конституционального статуса проводилась сочетанным методом соматометрии и соматоскопии. При антропометрии использовалась схема В.Г. Штефко и А.Д. Островского (1929) в модификации Г.С. Дарской (1977) [4]. При определении конституционального типа обращалось внимание на развитие и соотношение таких признаков, как форма спины, грудной клетки, живота, ног, степень развития костной, мышечной и жировой ткани. К первой группе отнесено 5 детей (10%), имеющих астеноидное телосложение; ко второй – 30 детей (60%) с торакально-мышечным типом; к третьей – 15 детей (30%) с дигестивным типом конституции.

Учет токсического действия противоопухолевых препаратов проводился согласно рекомендации ВОЗ [5]. При этом учитывалось пять степеней токсического действия цитостатических препаратов: 0-я степень – без изменения самочувствия больного и лабораторных данных; 1-я степень – минимальные изменения, не влияющие на общую активность больного, лабораторные показатели изменены незначительно и не требовали коррекции; 2-я степень – умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного и вызывающие заметные изменения лабораторных данных, которые требовали коррекции; 3-я степень – резкие наруше- ния, требующие активного симптоматического лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии; 4-я степень – опасная для жизни, требующая немедленной отмены химиотерапии. Учет побочного действия цитостатиков на деятельность отдельных органов и систем проводился нами также по схемам, рекомендованным ВОЗ.

Результаты и их обсуждение

Проведенный нами анализ показал, что противоопухолевые препараты при лечении ОЛЛ у ряда детей достаточно часто вызывают серьезные осложнения со стороны многих систем жизнеобеспечения. Это связано с массивным распадом опухолевых клеток в период цитостатического удара, что приводит к накоплению в организме избыточного количества промежуточных продуктов обмена, оказывающих токсическое воздействие на функционирование некоторых систем организма, усугубляя эндогенную интоксикацию. Наиболее частым побочным эффектом ХТ являлось токсическое действие на гемопоэз. Поражая в основном пролиферирующие клетки костного мозга и значительно реже покоящиеся клетки, цитостатики способны вызвать угнетение любого ростка кроветворения [5].

У всех наблюдаемых нами детей на фоне ХТ отмечалось снижение показателей гранулоцитарного, красного ростка периферической крови, тромбоцитопоэза (табл. 1).

При этом выраженность лейкопении и гра-нулоцитопении в подавляющем большинстве случаев соответствовала наиболее тяжелой степени токсичности, средние показатели их уровней составили 0,6x109/л и 0,16 x109/л соответственно; т. е. 84% больных находились в состоянии агранулоцитоза, требующем временного прекращения ХТ и проведения интенсивной терапии, которая включает назначение колониестимулирующих препаратов (лейкомакс, грано-цит, нейпоген), антибактериальной, противогрибковой и инфузионной терапии. Следует отметить, что развитие инфекционных осложнений на фоне агранулоцитоза, когда источником инфицирования становилась эндогенная микробная флора и резко возрастает роль внутрибольничной инфекции, может явиться одной из причин летального исхода у данной группы больных [5].

Снижение гемоглобина также отмечено нами у всех больных, чаще уровень этих показателей соответствовал 3-й (44%) и 4-й (38%) степеням токсичности. Однако уровень гемоглобина был не ниже 54 г/л, хорошо поддавался коррекции при проведении заместительной терапии и не требовал перерыва в лечении.

Развитие тромбоцитопении являлось опасным осложнением для жизни больного ребенка. Критическим уровнем тромбоцитов считается 20·109/л, дальнейшее снижение показателей сопровождается развитием носовых, желудочнокишечных геморрагий, кровоизлиянием в мозг и др. [5]. Следует отметить, что 56% пролеченных нами больных имели угнетение тромбоцитарного ростка 4-й степени, причём у большинства из них тромбоциты в периферической крови определялись в единичных количествах, что диктовало необходимость проведения заместительной терапии, переливания тромбомассы и позволяло предупредить опасные для жизни кровотечения.

Также частым осложнением химиотерапии были те или иные симптомы поражения органов желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто наблюдалось развитие тошноты, рвоты и появление стоматитов. Эти осложнения, не являясь са- мыми опасными для жизни, субъективно были наиболее тягостным проявлением токсического действия цитостатиков. Причем выраженность рвоты в половине случаев (50%) соответствовала 3-й степени токсичности, что требовало активного назначения антиэметиков, однако не вызывало необходимости отмены цитостатического лечения. Поражение полости рта в виде эритем и язв, не вызывающих затруднения приема пищи (2-я степень токсичности), было у 50 % больных. В то же время у 26% детей наблюдалась 3-я и даже 4-я степени тяжести, что вызывало необходимость перевода больных на парентеральное питание.

У большинства больных (84,0%), получивших терапию по программе ALL-BFM-90m, наблюдались отклонения со стороны показателей активности ферментов печени (АЛТ, АСТ). Чаще всего их повышение соответствовало 2-й степени токсичности, почти с одинаковой частотой отмечалась гиперферментемия 1-й и 3-й степеней (22 и 20% соответственно). Превышение уровней аминотрансфераз более чем в 5 раз (3-я степень токсичности) требовало прекращения цитостати-

Частота и степень тяжести осложнений у детей с ОЛЛ при лечении по программе ALL-BFM-90m

Побочные проявления	0-я	1-я	2-я	3-я	4-я
	Гематологические осложнения
Снижение уровня гемоглобина	0	1 (2)	8 (16)	22 (44)	19 (38)
Лейкоцитопения	0	0	2 (4)	15 (30)	33 (66)
Гранулоцитопения	0	0	0	8 (16)	42 (84)
Тромбоцитопения	3 (6)	4 (8)	4 (8)	11 (22)	28 (56)
Кровотечение	26 (52)	15 (30)	5 (10)	3 (6)	1 (2)
Желудочно-кишечные осложнения
Гипербилирубинемия	32 (64)	12 (24)	5 (10)	1 (2)	0
Аминотрансферазы (АЛТ, АСТ)	8 (16)	11 (22)	21 (42)	10 (20)	0
Тошнота/рвота	4 (8)	2 (4)	18 (36)	25 (50)	1 (2)
Диарея	23 (46)	9 (18)	11 (22)	7 (14)	0
Состояние полости рта	4 (8)	8 (16)	25 (50)	11 (22)	2 (4)
	Прочие осложнения
Почечные	47 (94)	2 (4)	1 (2)	0	0
Сердечно-сосудистые	43 (86)	7 (14)	0	0	0
Гипертермия	0	7 (14)	37 (74)	5 (10)	1 (2)
Аллергические	30 (60)	16 (32)	0	4 (8)	0
Волосы	1 (2)	3 (6)	11 (22)	35 (70)	0
Периферические нейропатии	48 (96)	0	2 (4)	0	0

Примечание. В скобках – цифры в процентах.

ческого лечения и назначения инфузионной терапии в комплексе с гепатотропными средствами (гептрал, эссенциале H, силимарин) у 20 больных. Данное лечение вызывало снижение показателей активности ферментов до 0-1-й степени в течение 3-5 дней. Среди наблюдаемых больных у 8 детей (16%) отмечалось инфицирование вирусами парентеральных гепатитов, и они имели тяжелые проявления гепатотоксичности в виде гепатомегалии, гипербилирубинемии, увеличения активности аминотрансфераз. Гипербилирубинемия за счет фракции прямого билирубина на фоне химиотерапии отмечалась у 18 больных (36%) и чаще соответствовала 1-й степени тяжести, у 5 детей выявлялось увеличение уровня билирубина до 2-й степени и у одного ребенка – 3-й степени. Развитие диареи было отмечено более чем у половины больных (54%), причем у 7 детей (14%) она приобрела тяжелое течение, что потребовало временной отмены химиопрепаратов и проведения интенсивной инфузионной терапии (глюкозо-солевые, коллоидные растворы, контрикал, антибактериальные и противогрибковые средства, сандостатин). У 3 больных развитие тяжелой диареи наблюдалось на введение L-аспарагиназы.

Проявления кардиотоксичности 1-й степени в виде синусовой тахикардии, аритмии, некоторого снижения артериального давления отмечены у 7 человек (14%). Кардиотоксичность чаще всего возникает при лечении антрациклинами и её редкое развитие во время проведения химиотерапии по программе ALL-BFM-90m у наших больных объясняется тем, что соблюдались предельные суммарные дозы препаратов (адриамицин в суммарной дозе 240 мг/м2).

Поражение мочевыводящей системы отмечено лишь у 3 больных (6%) в виде макрогематурии и протеинурии, возникшей после введения цик-лофосфана в дозе 1 г/м2. Для предупреждения лекарственных циститов у всех больных назначение циклофосфана в высоких дозах проводилось с одновременной проведением инфузионной сопроводительной терапией в объеме 3 л/м2/сут и введением уропротектора – уромитексана (мес-на), что позволило достаточно эффективно предупредить поражение почек.

Нейротоксичность в виде периферической нейропатии 2-й степени тяжести отмечена у 2 детей (4%), что проявлялось выраженной слабостью, адинамией, снижением сухожильных рефлексов.

Аллергические реакции на фоне проведения химиотерапии выявлялись у 20 человек (40%) и чаще соответствовали 1-й степени токсичности в виде развития дерматита (в основном на введение метотрексата, ванкомицина, фунгизона), однако у 4 детей отмечалась тяжелые аллергические проявления с развитием бронхоспазма в ответ на введение L-аспарагиназы.

Алопеция служит проявлением токсического повреждения придатков кожи при использовании некоторых цитостатиков. Это осложнение – результат подавления пролиферации эпителия волосяных фолликулов [5]. Алопеция развилась почти у всех детей (98%), чаще соответствовала 3й степени токсичности, но носила обратимый характер. В то же время она являлась тяжелой психической травмой для больных, особенно у детей школьного возраста.

Нами также проведен сравнительный анализ частоты и степени тяжести осложнений полихимиотерапии у больных с различными типами конституции (торакально-мышечный и дигестив-ный). Анализ осложнений при астеноидном типе телосложения не проводился ввиду малочисленности группы. Наблюдения свидетельствуют, что частота и степень тяжести основных осложнений были более выраженными у больных с дигестив-ным типом телосложения. Так, гематологическая токсичность в виде лейкопении, тромбоцитопении и снижения гемоглобина до 4-й степени тяжести чаще регистрировалась у детей с дигестив-ным типом конституции. Также больные этой группы давали более высокую гипертермическую реакцию. Проявления тошноты и рвоты на фоне проводимой терапии были более тяжелыми у детей с дигестивным соматотипом и соответствовали у большинства больных 3-й степени токсичности. Признаки гепатотоксичности в виде гипербилирубинемии за счет связанной фракции и повышения активности аминотрансфераз также чаще и значительнее отмечались у детей с диге-стивным типом телосложения. Развитие непереносимой диареи достоверно чаще встречалось у больных с этим же типом конституции. Проявления токсического действия ХТ на кожу в виде алопеции соответствовали 3-й степени токсичности у всех больных с дигестивным соматотипом, в то время как у больных с торакальномышечным типом конституции данная степень токсичности отмечалась лишь в половине случаев. Поражение полости рта и развитие аллерги- ческих реакций в виде дерматита с одинаковой частотой и степенью выраженности наблюдались в обеих группах.

Выводы

• 1.    При проведении интенсивной ХТ по программе ALL-BFM-90m наблюдается развитие осложнений со стороны органов кроветворения, желудочно-кишечного тракта и кожи. Наиболее частые их проявления: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, возникновение рвоты, мукозитов, гиперферментемии, алопеции.

• 2.    Указанные осложнения чаще возникают у больных с дигестивным типом конституции, что диктует необходимость своевременной организации лечебно-профилактических мероприятий у детей с данным соматотипом.