Особенности ангиогенеза при регенерации тканей кожи

1Репаративная регенерация эпидермиса, которая са ангиогенеза тесно сопряжена с продукцией раз- запускается в результате повреждения тканей, представляет собой сложный процесс, в котором задействовано большое количество механизмов и типов клеток, действующих в строго определенной последовательности [1, 2].

В представленном обзоре рассмотрены механизмы ангиогенеза при регенерации тканей.

Одним из таких механизмов является создание нового капиллярного слоя путем ангиогенеза. Гипоксия, обусловленная как повышенным потреблением тканями кислорода, так и его уменьшенным поступлением, есть ведущий стимул ангиогенеза [3, 4].

Регуляция ангиогенеза — это динамичная система взаимодействия сложных сигнальных механизмов. Смена периодов покоя и активного ангиогенеза обеспечивается кооперацией гемодинамических и метаболических процессов, а также постоянным равновесием про- и антиангиогенных факторов. Биомеханическая и метаболическая регуляция процес-

личных модуляторов, которые оказывают влияние на рост сосудов. Кроме того, подобная регуляция способна изменять чувствительность клеток эндотелия сосудов к про- и антиангиогенным биологически активным веществам. Слаженная координация ангиогенных механизмов возможна при совместной регуляции различными факторами, что является необходимым и важным условием, особенно для обеспечения потребностей тканей в кровоснабжении при ремоделировании кровеносного русла [5].

В кожных ранах ангиогенез происходит за счет создания плотного, но вначале плохо организованного капиллярного слоя, который в конечном итоге восстанавливается до нормальной плотности и определенной капиллярной архитектуры [6].

Ранее считалось, что высокий и быстрый уровень капиллярного роста необходим для оптимального заживления тканей. Но исследования [7], поставившие под сомнение это понятие, утверждают, что в заживающих ранах проявляется устойчивый дисфункциональный ангиогенный ответ, который может оказывать пагубное влияние на результаты восстановления.

В заживающей ране кожи происходят два процесса: и прочный, капиллярный рост, и контролируемая капиллярная регрессия [6, 8]. Новые капилляры растут в ране с высокой скоростью, создавая обильную кровеносную сеть новых сосудов, которая в несколько раз плотнее нормальной ткани.

Регуляция ангиогенеза происходит при участии как активирующих, так и ингибирующих ангиогенных факторов [6, 7]. Одним из них является VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) — фактор роста эндотелия сосудов. Этот высокоспецифичный для эндотелиальных клеток модулятор представляет собой гепаринсвязывающий белок с относительно небольшой молекулярной массой 34–42 кДа, впервые выделенный и изученный в 1989 г. N. Ferrara.

VEGF принимает участие в процессе роста и пролиферации клеток эндотелия путем взаимодействия с мембранными тирозинкиназными рецепторами [8]. Основные функции VEGF: создание кровеносных сосудов на этапе роста и дифференцировки эмбриональных тканей, а также участие в процессе регенерации ткани после травмы, образование коллатеральных сосудов при блокировке уже имеющихся [9, 10]. Тем не менее VEGF действует двояко: с одной стороны, он выступает как мощный проангиогенный медиатор, а с другой — увеличивает проницаемость сосудов и тем самым способствует отеку тканей в зоне повреждения [11, 12]. Основным активатором ангиогенеза является гипоксия [13]. В ряде исследований показано, что VEGF, продуцируемый в ответ на гипоксию, является доминирующим проангиогенным фактором [10]. Накопившиеся факторы семейства HIFs, индуцированные гипоксией, при взаимодействии с рецепторами ядра клетки влияют на процессы транскрипции генов, ответственных за синтез VEGF, увеличивая тем самым количество последних [13].

Литературные данные последних лет убедительно доказывают повышенный интерес к изучению этого модулятора ангиогенеза при различных патологиях [14, 15]. Так, в ряде работ показано, что такие заболевания, как ревматоидный артрит, атеросклеротическое поражение сосудистого русла, возрастные и сосудистые поражения сетчатки [16] и др., сопровождаются активацией ангиогенеза. При злокачественных новообразованиях различной локализации определение уровня VEGF в сыворотке крови весьма эффективно в оценке проводимой таргетной терапии. Это связано с тем, что ангиогенные и анти-ангиогенные факторы опухоли продолжительное время являются неактивными [8].

Кроме VEGF ангиогенезу способствуют фактор роста фибробластов-2, тромбоцитарный фактор роста, белки семейства TGF-β, мембранный белок анкирин и другие факторы [12, 17–19]. Непосредственно после травмы уровни этих проангиогенных факторов увеличиваются, достигая наибольших значений.

Важным фактором инициации процесса ангиогенеза являются матриксные металлопротеиназы (ММП) [20]. Эти белковые соединения, Zn2+зависимые эндопептидазы, ремоделируют соединительную ткань путем лизиса белков внеклеточного матрикса. Кроме того, эта группа ферментов участвует в миграции клеток эндотелия во внесосудистое русло, где из эндотелиальных клеток формируются трубочки, которые затем организуются в новую капиллярную сеть.

Во время заживления ран на коже количество капилляров резко возрастает до уровня, значительно превышающего уровень здоровой ткани. Далее во время антиангиогенной фазы большинство из этих вновь образованных сосудов регрессируют, создавая конечную плотность сосудов, сходную с плотностью сосудов неповрежденной кожи.

Исчезновение проангиогенного стимула, возможно, является одной из причин капиллярной регрессии в ранах. Так, в заживающей ране образуются несколько отрицательных регуляторов ангиогенеза, включая Sprouty2 (SPRY2), лиганды CXCR3, IFN-γ-индуцибельный белок-10 (CXCL10) [21–23]. На молекулярном уровне для регулирования перехода от антиангиогенного фенотипа включается микроРНК 200b [24]. Кроме того, в процессе регрессии принимают участие и многофункциональные клетки — перициты, избирательно охватывающие капилляры. Они способны стабилизировать капилляры, защищая последние от негативных воздействий [25]. В ранах перициты покрывают только часть вновь образованных сосудов, делая оставшиеся капилляры не восприимчивыми к антиангиогенным стимулам [26, 27]. Процесс регрессии включает в себя избирательный апоптоз недавно сформированных капилляров и последующее формирование новых [20]. Регрессия сосудов заканчивается по мере того, как уровень анти-ангиогенных факторов в ране уменьшится [19].

Таким образом, после роста кровеносных сосудов в ране происходит период сосудистой регрессии. Впоследствии большинство новообразованных сосудов редуцируются до тех пор, пока плотность кровеносных сосудов не вернется к плотности здоровой, неповрежденной кожи.

Ряд авторов утверждают, что заживление ран требует активного ангиогенного ответа [6, 28]. В то же время в других исследованиях [29–35] показано, что заживление кожных ран идет весьма благоприятно, когда ангиогенез уменьшается. В этих исследованиях использовано много методик для уменьшения ангиогенеза раны, таких как введение антител к VEGF, применение антиангиогенных факторов, блокада сигналов интегрина. Полученные результаты подтверждают утверждение о том, что высокий уровень ангиогенеза, который возникает при раневых повреждениях кожи, является чрезмерным и, возможно, ненужным. Это утверждение подтверждается исследованиями [34–36], в которых продемонстрировано, что раны, заживающие быстрее и с меньшим количеством фибринозных рубцов, демонстрируют уменьшение воспаления и капиллярного роста и более полноценную, оформленную сеть капилляров [37, 38].

В настоящее время повышенное внимание исследователей направлено и на изучение стимулирования ангиогенеза с целью репаративной регенерации различных органов и тканей. Доклинические исследования в этой области медицины составляют основу концепции «терапевтического ангиогенеза» как одного из направлений, целью которого являются профилактика и лечение ишемических поражений сердца, головного мозга и других органов, т.е. таких заболеваний, патогенез которых связан с недостаточностью процессов микроциркуляции [39–46].

Таким образом, ангиогенез является неотъемлемой частью процесса регенерации, в том числе при регенерации тканей кожи. Вопросы, связанные с регенерацией, на сегодняшний день до конца не изучены. Необходимы дополнительные экспериментальные исследования, чтобы полностью понять механизмы оптимального восстановления. Изучение процесса ангиогенеза позволяет лучше понять и объяснить эти механизмы.