Особенности динамики мочевой экскреции биомаркеров канальцевого повреждения у больных артериальной гипертензией и хронической болезнью почек при лечении блокаторами кальциевых каналов 2 и 3 поколения

Обоснование

Согласно современным представлениям клинических фармакологов и данным ряда завершенных рандомизи- рованных исследований несколько классов антигипертензивных средств, таких как диуретики, ингибиторы ангио-тензин-превращающего фермента (иАПФ), антагонисты

Жежа В.В., Евсиков Е.М., Теплова Н.В., Столбова М.В.

ОСОБЕННОСТИ ДИНАМИКИ МОЧЕВОЙ ЭКСКРЕЦИИ БИОМАРКЕРОВ КАНАЛЬЦЕВОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК ПРИ ЛЕЧЕНИИ БЛОКАТОРАМИ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ 2 И 3 ПОКОЛЕНИЯ рецепторов ангиотензина II (БРА), бета-адреноблокаторы (БАБ), способны улучшать состояние и предупреждать повреждение органов-мишеней, связанное с ремоделированием сердца или нефропатией у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и хронической болезнью почек (ХБП) [1–3]. Общеизвестными факторами, способствующими развитию почечной недостаточности у больных АГ, являются повышенное систолического артериальное давление (САД), протеинурия и сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Контроль артериального давления (АД) считается основным способом предотвращения прогрессирования хронической болезни почек у пациентов с АГ, а терапия и-АПФ и БРА играет дополнительную органопротекторную роль. Многофакторная стратегия, включающая антигипертензивные и антипротеинури-ческие препараты, а также липидоснижающие и антиагрегантные средства, теоретически способна улучшать сердечно-сосудистые и почечные исходы у пациентов с нефросклерозом [4]. В то же время, защитные эффекты блокаторов кальциевых каналов (БКК) при заболеваниях почек не так четко определены [5]. В последний период времени были получены научные факты, свидетельствующие о том, что новые дигидропиридиновые (ДГП) БКК, такие как лерканидипин или эфонидипин, могут расширять как постгломерулярные, так и прегломеру-лярные почечные сосуды, что приводит к улучшению внутрипочечной гемодинамики, снижению фракции фильтрации и достижению нефропротекторного эффекта [6]. Современные научные фундаментальные исследования показали, что новые ДГП БКК могут ингибировать не только потенциалзависимые каналы Ca2+ L-типа, но и другие типы каналов Ca2+, в том числе каналы T-типа, нейронные каналы P/Q-типа и каналы Ca2+N-типа [7]. Для объяснения влияния ДГП БКК третьего поколения на функцию клубочков было предположено наличие у них блокирующего действия на Са2+каналы Т-типа [8–10]. Антигипертензивные препараты этого типа также могут оказывать прямое воздействие и на внутрипочечные факторы повреждения, такие как повышенное клубочковое давление и протеинурию [11].

При диагностике начальных стадий ХБП, у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м2, диагностическое значение может иметь исследование биохимических маркеров почечного повреждения [12; 13]. Они широко применяются для оценки безопасности при исследованиях токсичности лекарственных препаратов. Определениие биомаркеров повреждения почек широко используется при проведении клинических испытаний новых лекарственных средств в оценке их безопасности [14]. Однако исследований по продолжительному наблюдению за безопасностью и эффективностью гипотензивных препаратов из класса ДГП БКК 3-го поколения, с использованием мочевых биомаркеров канальцевого повреждения у больных АГ, с начальными стадиями ХБП, в доступной литературе мы не нашли.

Цель – сравнить влияние ДГП БКК 3 поколения лерканидипина обладающего выраженным нефропро-тективными свойствами и препаратов БКК 2 поколения амлодипина, на динамику уровней мочевых биомаркеров тубулоинтерстициального повреждения липокалина, ас-социировангного с желатиназой нейтрофиллов (NGAL) и молекулы повреждения почки-1 (KIM-1) у больных АГ разной степени тяжести с С2 и С3а стадией ХБП за 6 месяцев гипотензивной терапии.

Клинические исследования выполнялись на базах: отделения нефрологии ГАУЗ Оренбургская областная клиническая больница имени В.И. Войнова; отделения нефрологии ГБУЗ «ГКБ №1»; отделения дневного стационара Клиники ФГБОУ ВО «ОрГМУ Минздрава России. Лабораторные исследования выполнены на базе клинико-диагностической лаборатории ФГБОУ ВО «ОрГМУ Минздрава России.

Исследование динамики мочевой экскреции био-макеров тубулоинтерстициального повреждения почек KIM-1 и NGAL у больных с АГ и С2 стадией ХБП проводилось в течение 6 месяцев. Наш выбор является клинически обоснованным и стандартным для медицинских исследований. При оценке эффективности нефропро-тективной терапии ее влияние на динамику мочевой экскреции биомаркеров канальцевого повреждения становилось статистически значимым и стабильным только на дистанции в 3–6 месяцев. Для оценки темпов прогрессирования ХБП требовались такие же сроки, что бы отличить случайные колебания значений этих биомаркеров от показателей, характеризующих реальное ухудшение функции почек.

Всем исследуемым пациентам с АГ и ХБП проводилась комбинированная гипотензивная терапия с назначением БКК 3 поколения лерканидипина в дозе в суточной дозе 5–12,5 мг в сочетании с иАПФ эналаприлом в дозе от 5 до 30 мг/сут или БКК 2 поколения амлодипина в суточной дозе 2,5–10 мг сочетали с иАПФ эналаприлом в дозе от 5 до 25 мг/сут. длительностью до 6 месяцев. В начале исследования и через 6 месяцев лечения проводился забор крови и мочи для определения креатинина в сыворотке крови и моче, а также альбумина и биомаркеров повреждения почечных канальцев KIM-1 и NGAL в моче.

В результате проведенного исследования у пациентов с АГ и ранними (С2 и С3а) стадиями ХБП по данным анализа положительной динамики мочевой экскреции биомаркеров канальцевого повреждения KIM-1 и NGAL было установлено, что назначение лерканидипина в течении 6 месяцев сопровождалось более выраженным нефро-протективным эффектом, чем применение амлодипина. Эти данные позволяют судить о том, что лерканидипин у данной категории больных может быть препаратом выбора, позволяющим обеспечить эффективное и безопасное лечение.

На данном этапе исследования дополнительных ожидаемых результатов не выявлено.

Жежа В.В., Евсиков Е.М., Теплова Н.В., Столбова М.В.

ОСОБЕННОСТИ ДИНАМИКИ МОЧЕВОЙ ЭКСКРЕЦИИ БИОМАРКЕРОВ КАНАЛЬЦЕВОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК ПРИ ЛЕЧЕНИИ БЛОКАТОРАМИ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ 2 И 3 ПОКОЛЕНИЯ

Всего пациентов п = 77

в том числе: с АГ 2 степени п = 40

с АГ 3 степени п = 37

с первичной АГ п = 44

с нефрогенной АГ п = 33

с ХБП С2 стадией п = 47

с ХБП СЗа стадией п = 30

с АГ 2 степени п = 40

в т.ч. с первичной АГ п = 23

с нефрогенной АГ п = 17

с АГ 3 степени п = 37

в т.ч. с первичной АГ п = 21

с нефрогенной АГ п = 16

Терапия

Амлодипином п = 20 в т.ч.

с первичной АГ п = 9

с нефрогенной АГ п = 11

сХБПС2п = 11 с ХБПСЗа п = 9

Терапия Лерканидипином п = 20 в т.ч.

с первичной АГ п = 11

с нефрогенной АГ п = 9 сХБПС2п = 12 с ХБПСЗа п = 8

Терапия

Амлодипином п = 19 в т.ч.

с первичной АГ = 10

с нефрогенной АГ п = 9

сХБПС2п = 13

с ХБПСЗа п = 8

Терапия Лерканидипином п = 18 в т.ч.

с первичной АГ п = 10

с нефрогенной АГ п = 8

с ХБПС2 п = 11 сХБПСЗап = 7

Определение концентрации креатинина в сыворотке крови и моче с рСКФ, альбумина, KIM-1 и NGAL в моче исходно и через 6 месяцев лечения п = 77

Рис. 1. Схема дизайна исследования.

В обсервационном наблюдении был проведен анализ данных 77 больных (21 мужчины и 56 женщин, в возрасте от 40 до 78, средний возраст 57,0±9,9 года) с эссенциальной и нефрогенной АГ и с С2, С3а стадией ХБП (Табл. 1). Данные всех пациентов о динамике показателей азотовыделительной функции и мочевых маркеров повреждения почек разделили по критерию степени тяжести АГ на группы: пациенты с АГ 2 степени, группа 1 (САД – не выше 179 мм рт. ст.) и – с АГ 3 степени, группа 2 (САД – 180 мм рт. ст. и более). Для сравнения нефропротективного действия БКК двух поколений в каждой из этих категорий были выделены подгруппы больных, которым по клиническим показаниям в качестве основной гипотензивной лекарственной терапии назначались амлодипин (подгруппа 1) или лерканидипин (леркамен), (подгруппа 2) (Рис. 1).

Нефропротективное действие препаратов оценивали по изменению содержания в сыворотке крови и моче креатинина, моче альбумина и биомаркеров NGAL, KIM-1 исходно и спустя 6 месяцев гипотензивной терапии. Содержание креатинина в крови и моче определяли кинетическим методом с наборами реагентов фирмы «DiaSys» на автоматическом биохимическом анализаторе «BioSystems А-25» (фирма «BioSystems»). Для определения уровня альбумина в моче использовался иммунофер-ментный метод и набор реагентов «ИФА-Микроальбу-мин». Количественное определение в моче NGAL и KIM-1 было проведено по методикам ИФА с помощью наборов реагентов «Human NGAL Elisa kit» (фирма «Hycult biote-

Табл. 1. Клиническая характеристика 77 пациентов с первичной и нефрогенной АГ и ХБП в 2 группах, получавших гипотензивную терапию лерканидипином и амлодипином в комбинациях (число случаев и частота в %)

Показатели	Общая группа больных с АГ и ХБП (n = 77)	Группа 1 Лечение лерканидипином в сочетании (n = 38)	Группа 2 Лечение Амлодипином в сочетании (n = 39)
0	1	2	3
Пол м/ж	31/46 40,3/59,7%	15/23 (39,5/60,5%)	16/23 (41/59%)
Возраст,	35–72	35–72	40–67
годы	53,3±6,3	ср. 57,7±9,9	ср. 58,8±4,8
АГ1 стадия	48 из 77(62%)	24 из 38(18,4%)	24 из 39(61,1%)
АГ2 стадия	29 из 77(37,7%)	14 из 38(81,6%)	15 из 39(38,5%)
АГ2 степень	40 из 77(51,9%)	20 из 38(52,6%)	20 из 39(50%)
АГ3 степень	37 из 77(48%)	18 из 38(47,4%)	19 из 39(48,7%)
Пиелонефрит	33 из 77(42,9%)	14 из 38(36,8%)	19 из 39(48,7%)
Киста почки	4 из77(5,2%)	3 из 14(21,4%)	1 из 39(2,6%)
МКБ	4 из77(5.2%)	1 из 14(7%)	3 из 39(7,7%)
ХБПС2	47 из 77(61%)	23из 38(60,5%)	24 из 39(61,5%)
ХБПС3а	30 из 77(39%)	15 из 38(39,4%)	15из 39(38,5%)
СН	55 из 77(71,4%)	29 из 38(76,3%)	26 из 39(66,7%)
1 ст.	26 из 77(34%)	12 из 29(24,1%)	14 из 26(30,8%)
2 А ст	29 из77(37,7%)	17 из 29(41,4%)	12 из 26(23,1%)
ХСН ФК:	56 из 77(72,7%)	29 из 38(76,3%)	26 из 39(66,7%)
ФК 1	24 из 77(31%)	12 из 29(34,5%)	12 из 26(46,1%)
ФК 2	31 из77(40%)	17 из 29(51,8%)	14 из 26(53,9%)

Примечание : АГ – артериальная гипертензия; ХБП – хроническая болезнь почек; МКБ – мочекаменная болезнь; ХСН – хроническая сердечная недостаточность.

Жежа В.В., Евсиков Е.М., Теплова Н.В., Столбова М.В.

В обсервационном наблюдении было исследовано 77 больных (21 мужчин и 56 женщин, в возрасте от 40 до 78, средний возраст 57,0±9,9 года) с эссенциальной и нефрогенной АГ различной степени тяжести и с С2, С3а стадиями ХБП (Табл. 1).

В ходе проведенного исследования было установлено, что. через 6 мес. терапии амлодипином средний уровень альбуминурии возрастал в обеих подгруппах в среднем на 27,6% в1-й (р = 0,017) и на 74,6% во 2-й (р<0,001) от исходного уровня. Наши данные свидетельствуют о том, что при продолжительном лечении амлодипином у больных АГ с ХБП имело место повышение альбуминурии у 33-43% пациентов, что в значительной степени было связано с тяжестью АГ, а выраженное гипотензивное действие амлодипина не сочеталось с антиальбуминурическим эффектом. Следовательно, при анализе полученных данных не было выявлено признаков положительного влияния этого препарата на потерю с мочой мелкодисперсных белков крови в обеих подгруппах исследованных пациентов.

При лечении амлодипином в подгруппе 1 концентрация КИМ-1 снижалась через 6 мес. на 65.6% (p<0,001) от исходного уровня. Во второй подгруппе снижение концентрации биомаркера составляло в среднем 54,3% (p<0,001), что свидетельствует о благоприятном влиянии амлодипина и других компонентов сочетанной гипотензивной терапии на функциональное состояние проксимальных канальцев в нефронах почек этих пациентов независимо от степени тяжести

АГ (Табл. 2).

Под влиянием комбинированной гипотензивной терапии с амлодипином содержание в моче другого биомаркера - NGAL через 6 мес. существенно снижалось в обеих подгруппах на 58,8% (p<0,001) и 65,8% (p<0,001) соответственно по сравнению с исходным уровнем. Эти данные позволяют предполагать, что амлодипин в составе продолжительной комбинированной гипотензивной терапии оказывает положительное нефропротективное влияние не только на функции проксимальных почечных канальцев, но и на дистальные отделы нефрона у пациентов с различной тяжестью АГ и ХБП.

Изучение таких аспектов гипотензивной терапии в двух подгруппах пациентов с различной степенью тяжести АГ и ХБП, у пациентов, получавших лечение леркани-дипином позволило установить, что до начала курсовой терапии средние значения СКФ были достоверно ниже, на 18% (p = 0,032) в подгруппе 2 с более тяжелым течением АГ (Табл. 3).

Через 6 мес. терапии увеличение показателя в обеих подгруппах было небольшим и незначимым. Эти данные свидетельствуют о положительном влиянии препарата на клубочковую фильтрацию почек у пациентов ХБП. Выраженность альбуминурии до начала курсовой терапии БКК 3 поколения была более значительной у пациентов с АГ 3 степени во 2-й подгруппе, и превышала норму в среднем на 46.2%; (p<0,001). Под влиянием курсовой гипотензивной терапии через 6 мес. отмечалась разнонаправленная динамика альбуминурии. У пациентов с АГ 2 степени тяжести наблюдалось снижение средних значений показателя на 25,7% от исходного (p<0,02), а во 2-й подгруппе, напротив, отмечалось увеличение альбуминурии на 27,8% от исходного значения (p<0,02).

Табл. 2. Динамика показателей СКФ, альбуминурии и экскреции с мочой биомаркеров КИМ-1 и NGAL через 6 месяцев гипотензивной терапии амлодипином у больных с ХБП и АГ разной степени тяжести

Показатели	Терапия амлодипином в комбинации АГ 2 степени Подгруппа 1 (n = 20)	Терапия амлодипином в комбинации АГ 3 степени Подгруппа 2 (n = 11)	Различие в %. р1-2
САД исх. ДАД исх.	160,7±7,6 94,8±7,4	179,1±5,7 108,4±15,9	10,6%; р>0,2 12,4%; р>0,2
САДч/з 6 мес. ДАД ч/з 6 мес.	124,0±1,4 78,1±2,1	134,1±3,2 84,3±2,2	7,8% р>0,5 7,4% р>0,5
СКФисх.(мл/мин/м2)	63,41 (45,12-97,36)	59,75 (16,97-95,23)	-5,8%; р>0,3
СКФ ч/з 6 мес. Разница в %от исх.	65,82 (37,11-86,63) +3,6%; р>0,5	70,66(24,22-98,16) + 15,4%; р>0,1	7,5%; р>0,3 –
МАУисх.(мг/ г Сru )	12,8 (0,92-29,13)	4,35 (1,48-11,16)	65,6% p<0,001
МАУ ч/з 6 мес. Разница в %от исх.	17,78 (0,97-34,52)* + 27,6%; р<0,02	17,32 (0,83-48,24)* + 74,6% p<0,001	-2,2%; р >0,5 –
КИМ 1исх. нг/ г Сru	4,24 (1,39-9,69)	2,43 (0,78-6,72)	2,7%; <0,001
КИМ 1,ч/з 6 мес. Разница в %от исх.	1,46 (0,13-4,96)* - 65,6%; р<0,001;	1,11(0,13-3,1)* - 54,3%; р<0,001	24,0%; р <0,03
NGAL исх.,нг/ г Сru	3,23 (1,35-6,68)	3,34 (0,46-6,33)-	3,3%; р>0,5
NGAL ч/з 6 мес. Разница в %от исх.	1,33 (0,20-3,12)* - 58,8%; p<0,001;	1,14 (0,12-3,32)* - 65,8%; p<0,001	14,3%; р>0,1 –

Примечание : САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление; СКФ – скорость клубочковой фильтрации КИМ1 – молекула повреждения почки-1; NGAL – липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов; Сr_u – креатинин мочи.

Жежа В.В., Евсиков Е.М., Теплова Н.В., Столбова М.В.

ОСОБЕННОСТИ ДИНАМИКИ МОЧЕВОЙ ЭКСКРЕЦИИ БИОМАРКЕРОВ КАНАЛЬЦЕВОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК ПРИ ЛЕЧЕНИИ БЛОКАТОРАМИ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ 2 И 3 ПОКОЛЕНИЯ

Табл. 3. Динамика показателей СКФ, микроальбуминурии и экскреции с мочой биомаркеров КИМ-1 и NGAL через 6 месяцев гипотензивной терапии лер-канидипином у больных с ХБП и артериальной гипертензией разной степени тяжести

Показатели	Терапия лерканидипином в комбинации АГ – 2 степени Подгруппа 1 (n = 20)	Терапия лерканидипином в комбинации АГ – 3 степени Подгруппа 2 (n = 18)	Различие в % р1-2
САД исх. ДАД исх.	165,0±2,3 107,7±8,5	184,1±1,6 126,2±3,6	11,5%; р>0,2 17,8%; р>0,5
САД ч/з 6 мес. ДАД ч/з 6 мес.	122,3±,1,4 76,5±2,1	136,3±2,2 82,1±1,2	2,3% р>0,5 2,4% р>0,5
СКФ (мл/мин/м2) исх	74,97 (58,23-89,46)	61,4 (43,26-79,34)	18,0%; p = 0,032
СКФ ч/з 6 мес. Разница в % от исх	76,5 (51,23-114,15) +2,1%; р>0,5	67,6 (57,12-134,14) + 9,3%; р>0,3	11,5%; р>0,2 –
МАУ (мг/ гСru) исх	7,84 (0,61-25,64)	14,58 (1,72-37,42)	46,2%; <0,001
МАУ ч/з 6 мес. Разница в % от исх	5,82 (0,53-15.62)* - 25,7%; р = 0,018	20,1 (0,29-43,53)* + 27,8%; p = 0,016	71,1%; p<0,001 –
КИМ 1 (нг/г Сru) исх.	2,63 (0,29-7,78)	4,57(0,67-12,12)	43,5%; p<0,001
КИМ 1, ч/з 6 мес. Разница в % от исх	1,03 (0,12-2,67)* - 60,8%; р<0,001;	1,48 (0,17-6,4)* - 67,6%; р<0,001	33,3%; p = 0,0086 –
NGAL ( нг/гСru) исх.	15,53 (0,79-33,49)	9,53 (1,2-16,41)	38,7%; p = 0,0094
NGAL, ч/з 6 мес. Разница в % от исх	3,02(0,05-7,13)* - 80,5%; p<0,001	1,83 (0,49-9,56)* - 65,8%; p<0,001;	40,0%; p = 0,072 –

Примечание : САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; КИМ1 – молекула повреждения почки-1; NGAL – липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов; Сr_u – креатинин мочи.

По данным проведенного анализа можно предполагать, что нефропротективное действие БКК 3 поколения лерка-нидипина, в том числе антиальбуминурическое влияние, было наиболее выраженным при гипотензивной терапии пациентов ХБП с АГ 2 степени.

Сравнение данных в подгруппах пациентов с ХБП и разной тяжестью АГ, получавших сочетанную гипотензивную. терапию лекранидипином, позволило установить, что через 6 мес. лечения достижение целевого значения АД сочеталось с существенным нефропротективным эффектом в виде снижения мочевой концентрации биомаркера КИМ-1 в обеих подгруппах, которая составляла в среднем от 60 до 67% от исходного уровня. Отмечалась выраженная динамика снижения концентрации биомаркера NGAL в 1-й подгруппе на 80,5% (p<0,001) и во 2-й – на 65,8%,(p<0,001). Следовательно, полученные данные свидетельствуют о выраженном нефропротектив-ном эффекте препаратов БКК 3 поколения на функцию канальцев почек у пациентов с ХБП и различной степенью тяжести артериальной гипертензии.

Дополнительных данных не было полученов ходе нашего исследования.

При наблюдении за пациентами в течение 6 месяцев проведения комбинированной гипотензивной терапии нежелательных эффектов от медикаментозного воздействия не было отмечено ни у одного больного.

В проведенном исследовании мы отметили хорошую переносимость лерканидипина, наличие у него нефро-протективных эффектов в виде достоверного снижения мочевой концентрации биомаркеров канальцевого повреждения КИМ-1 и NGAL за период 6 мес. комбинированного гипотензивного лечения в сравнении с действием на эти параметры ДГП БКК-2 поколения – амлодипина.

По этим данным влияние терапии ДГП БКК различных генераций на уровни мочевых биомаркеров канальцевого повреждения КИМ-1 и NGAL у пациентов с АГ и ХБП было однонаправленным и характеризовалось снижением уровней биомаркеров через 6 мес. терапии на 65–81% от исходного. Изученные в данном исследовании препараты БКК двух генераций оказывали влияние и на выраженность синдрома альбуминурии, при продолжительной непрерывной терапии пациентов с АГ и ХБП. Увеличение потери альбумина с мочой наблюдался в обеих подгруппах пациентов с АГ 2 и 3 степенью тяжести получавших терапию амлодипином. При лечении лерка-нидипином в подгруппе со 2 степенью АГ, напротив, наблюдалось достоверное снижение уровня альбуминурии, которое не наблюдалось у пациентов с 3 степенью АГ. В нашем исследовании положительное влияние терапии амлодипином, лерканидипином и его аналогами было идентифицировано и при оценке исследования СКФ и концентрации креатинина в плазме крови у пациентов с АГ и ХБП. Динамика этих показателей в процессе продолжительного гипотензивного лечения, при достижении целевых значений АД у всех исследованных пациентов, была положительной и однонаправленной.

Выявленное в нашем исследовании выраженное снижение мочевой экскреции биомаркеров канальцевого повреждения почек под влиянием комбинираванной терапии с назначение БКК 3 поколения лерканидипина может быть связано с более существенным влиянием БКК 3 поколения на состояние почечного кровотока и вазодилатации почечных сосудов у пациентов с АГ за счет блокады не только кальциевых каналов L-типа, но и Т-типа их вариантов [7–10]. Сходных по методологии исследований у больных с компенсированными стадия-

Жежа В.В., Евсиков Е.М., Теплова Н.В., Столбова М.В.

ОСОБЕННОСТИ ДИНАМИКИ МОЧЕВОЙ ЭКСКРЕЦИИ БИОМАРКЕРОВ КАНАЛЬЦЕВОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК ПРИ ЛЕЧЕНИИ БЛОКАТОРАМИ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ 2 И 3 ПОКОЛЕНИЯ ми ХБП и АГ в доступной литературе мы не встретили. Помимо вазодилятации и гемодинамических эффектов у этих препаратов в литературе обсуждается связь нефро-протективных эффектов лерканидипина с его возможными противовоспалительными механизмами, так как по данным иммунологических исследований, биомаркер NGAL секретируется иммунными клетками, такими как нейтрофиллы, макрофаги и дендритные клетки в ответ на воспаление [15; 16]. В эксперименте на животных была показана возможность лерканидипина предотвращать повреждение почек за счет наличия у него противовоспалительных, антиоксидантных и антиатерогенных свойств при повышении биодоступности эндотелиального оксида азота [17]. Исследования эффективности применения БКК 3-го поколения препарата лерканидипина (леркамена) у больных с АГ и ХБП недиализных стадий с нефропротективной и органосохраняющей целью, с одновременной оценкой азотовыделения, динамики альбуминурии и уровней мочевой экскреции маркеров канальцевого повреждения до настоящего времени практически не проводились и в специальной литературе представлены единичными работами. Так, по данным Robles NR и соавт. которые в своем исследовании провели сравнительную оценку влияния комбинации препаратов лерканидипина и эналаприла на выраженность альбуминурии при лечении пациентов с АГ и альбуминурией, альбуминурия значительно снижалась при использовании комбинации лерканидипин + эналаприл во всех периодах исследования, через 3, 6- и 12 месяцев лечения. Такое улучшение не наблюдалось при использовании комбинации эналаприла и амлодипина. Другие оцениваемые параметры функции почек, такие как концентрация сывороточного креатинина, мочевой клиренс креатинина и рСКФ не изменялись в течении этого исследования [18]. В другом исследовании Fici F. et al. анализировали результаты 6 месячного лечения пациентов с альбуминурией и без нее комбинациями препаратами амлодипин и валсартан, амлодипин и периндоприл, лерканидипин и эналаприл, верапамил и трандолаприл, нитрендипин и эналаприл, фелодипин и рамиприл. Ими было отмечено, что частота случаев с нормоальбуминурией была значительно выше среди больных диабетом и АГ, получавших лечение несколькими комбинациями препаратов антагонистов активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с блокаторами кальциевых каналов, что позволило им сделать вывод о высокой нефропротективной активности препаратов в перечисленных сочетаниях [19]. Таким образом, продолжительная гипотензивная терапия препаратами ДГП БКК двух поколений у больных с различной тяжестью АГ и с С2 , С3а стадиями ХБП сопровождалась рядом нефропротективных воздействий, которые проявлялись в положительной динамике азотовыведения, альбуминурии и мочевой экскреции биомаркеров канальцевого повреждения.

Представленные в нашем исследовании биохимические тесты по определению в моче концентрации низкомолекулярных белков биомаркеров тубулоинтерстициального повреждения почек КИМ-1 и NGAL требуют точного соблюдения условий проведения этих лабораторных тестов. На результаты негативно могут повлиять микрогематурия, бактериурия, неглубокая заморозка образцов мочи (требуемое охлаждение -70 °С). Исказить результаты могут некоторые сопутствующие заболевания злокачественые опухоли легких, кишечника, молочной железы, астма, острые восполительные процессы. Тщательный отбор пациентов для проведения исследований с учетом критериев исключений, в которые в том числе вошли и вышеперечисленные заболевания, а также точное выполнение алгоритма проведения биохимических тестов позволили нам максимально устранить все факторы, влияющие на достоверность полученных результатов.

Общеизвестными факторами, способствующими развитию ХБП у больных АГ являются повышенное систолического артериальное давление (САД), протеинурия и сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Контроль артериального давления (АД) стандартными антигипертензивными препаратами считается основным способом предотвращения прогрессирования хронической болезни почек у пациентов с АГ. В настоящее время доказаны дополнительные нефропротективные свойства у иАПФ и БРА. Однако исследований по продолжительному наблюдению за нефропротективной активностью препаратов из класса новых ДГП БКК 3-го поколения, с применением для диагностики мочевых биомаркеров канальцевого повреждения у больных АГ, с начальными стадиями ХБП не проводилось. Продолжительная терапия БКК 2-го амлодипином и 3-го поколения лерканидипином в комбинациях с другими классами антигипертензивных препаратов у больных с АГ различной степени и ХБП 2 и 3а стадией сопровождалась значимым уменьшением мочевой концентрации биомаркеров канальцевого повреждения КИМ-1 и NGAL. При этом более выраженное снижение мочевой экскреции NGAL отмечалось при терапии лерканидипином. Эти данные свидетельствуют о высокой нефропротективной активности в отношении почечных канальцев у обоих препаратов, которая была более выражена у лерканидипина. Уменьшение уровня альбуминурии за период курсовой гипотензивной терапии было выявлено в случаях применения лерканидипи-на у пациентов с АГ 2 степени тяжести , но не отмечалось у больных с 3 степенью АГ. При лечении БКК 2-го поколения амлодипином в обеих группах исследованных больных наблюдалось значимое увеличение альбуминурии в наблюдаемые сроки. Знание этих особенностей и оценка действия гипотензивных препаратов из группы БКК может помочь оптимизировать нефропротектив-ную терапию и делать ее более безопасной в случаях осложненного течения АГ у больных с ХБП.

Жежа В.В., Евсиков Е.М., Теплова Н.В., Столбова М.В.