Особенности дислипидемии при псориатическом артрите: взаимосвязь с атеросклерозом, факторами сердечно-сосудистого риска и системным воспалением

Цель исследования – выявить наличие и особенности дислипидемии у больных ПсА, оценить ее взаимосвязь с классическими факторами сердечно-сосудистого риска и активностью системного воспаления.

Методы. Исследование проведено на базе ревматологического отделения ГУЗ «Саратовская областная клиническая больница с патологоанатомическим центром». В исследование включено 40 пациентов с установленным диагнозом ПсА и 22 практически здоровых человека (группа контроля). Диагноз ПсА выставлялся на основании наличия диагностических критериев CASPAR (2006 г.) [1].

Критериями включения в исследование были возраст от 18 до 60 лет, информированное согласие пациента. Критериями исключения являлись наличие артериальной гипертензии III стадии, сопутствующих заболеваний в стадии обострения, хронической почечной недостаточности II-III степени, печеночной недостаточности, сахарного диабета, инфаркта миокарда, инфаркта мозга в анамнезе.

Лица мужского пола в группе больных ПсА составляли 52,3%, в группе контроля – 49,1%. Средний возраст больных составил 44,1 ± 11,42 года (М±SD), в группе контроля – 41,33±13,8 года. Средняя длительность заболевания составляла 13,0 года [7,0; 31,0] (Me[Q25;Q75]).

Рост, вес, индекс массы тела в группах были сопоставимы (р>0,05). Группы мужчин и женщин также являлись сопоставимыми по возрасту, полу, ИМТ

(р>0,05). Среднее систолическое АД у больных ПсА составило 124,36±13,53 мм рт ст, у лиц группы контроля – 122,52±28,56 мм рт ст; среднее диастолическое АД у больных ПсА составило 80,51±9,7 мм рт. ст., у лиц группы контроля – 78,62±7,98 мм рт. ст. Артериальная гипертензия выявлена у 42,5% больных ПсА и у 40% здоровых лиц, курение – у 45 и 40% соответственно, ИМТ более 25 кг/м² – в 45 и 40% случаев. У всех обследованных определялся суммарных коронарный риск (шкала SCORE), а также индекс курения (число сигарет, выкуриваемых в сутки, Х 12) и стаж курения ((число сигарет, выкуриваемых в сутки, Х стаж курения)/20). Различия между группами по индексу SCORE, стажу и индексу курения были статистически недостоверными (p>0,05). Для выявления манифестного атеросклеротического процесса проводилось дуплексное исследование сонных артерий с определением толщины интимы-медиа (ТИМ) в трех точках (в области бифуркации общей сонной артерии и в наиболее удаленных от бифуркации точках общей и внутренней сонных артерий). Использовали систему ACUSON128XP/100, оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7МГц . Исследование проводилось в трипплексном режиме (В-режим) с цветным допплеровским картированием потока, спектральным анализом допплеровского сдвига частот . Нормой считалась ТИМ менее 1 мм, утолщением – ТИМ от 1,0 до 1,2 мм, критерием бляшки – ТИМ более 1,3 мм [3]. Рассчитывали «ТИМ среднюю» (сумму значений ТИМ в трех точках обеих сонных артерий/6). Специалисту, выполнявшему допплеровское исследование, сведения об обследуемом лице не предоставлялись.

У всех больных определялись общий холестерин (ОХ, ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП, ммоль/л), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, ммоль/л), холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП, ммоль/л), а также уровень триглицеридов крови (ТГ, ммоль/л). По формуле А.Н. Климова рассчитывали индекс атерогенности (ИА): (ОХ-ЛПВП)/ЛПВП. Желательным или нормальным считали уровень ОХ менее 5,0 ммоль/л, легкой гиперхолестеринемией – ОХ от 5,0-6,5 ммоль/л, умеренной гиперхолестеринемией – ОХ 6,5-7,8 ммоль/л, выраженной гиперхолестеринемией – ОХ более 7,8 ммоль/л. Уровень ЛПВП считали нормальным при уровне более 1,0 ммоль/л для мужчин и более 1,1 ммоль/л для женщин. Нормальным уровнем ТГ считали значения менее 2,0 ммоль/л [3].

Для определения активности ПсА использовали индекс активности DAS, модифицированный для ПсА, оценивали число болезненных суставов (ЧБС) из 76 (индекс Ричи), число припухших суставов (ЧПС) из 74 (индекс Ричи), активность заболевания оценивалась пациентом и врачом по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), а также по шкале LIKERT (0-4 балла). Исследовали уровни С-реактивного белка (С-РБ) высокочувствительным методом, общий анализ крови (ОАК). Изучали количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), количество циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) методом Hladovec. Больные с I степенью активности ПсА составили 30% всех обследованных пациентов, со II степенью – 30%, с III степенью – 40%. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, ИМТ, уровню АД.

Характер псориатического поражения кожи описывали с указанием формы кожного псориаза (вульгарный, экссудативный, пустулезный псориаз или псориатическая эритродермия), стадии процесса (прогрессирования, стабилизации и регресса) и индекса PASI. Характер кожных изменений оценивался независимо дерматологом и ревматологом.

Для оценки жесткости сосудистой стенки использовался метод осциллометрии (Артериограф Tensio-Clinic, ТензиоМедTL, Венгрия). Определялись следующие параметры: индекс аугментации в аорте (Aixao); ЧСС-корригированный индекс аугментации плечевой артерии (Aixb); скорость пульсовой волны в аорте (PWVao); длительность периода изгнания левого желудочка (ED) [4].

Для определения жесткости сосудистой стенки использовался метод фотоплетизмографии – исследование характеристик пульсовой волны с использованием оптопары (аппарат Ангиоскан, Россия), при помощи которого определялись индекс отражения RI (процентное отношение высоты отраженной пульсовой волны к высоте прямой волны), индекс жесткости SI (отношение роста в метрах к времени между прямой и отраженной волнами), а также изменение степени пульсового кровенаполнения до и после окклюзии плечевой артерии (окклюзионная проба). Нормальные показатели SI рассчитывались в соответствии с таблицей норм SI для соответствующего возраста и уровня АД [5].

Все исследования проводились в утренние часы, в состоянии покоя, при поддерживаемой температуре окружающей среды 250С, не ранее чем через 1,5 часа после приема пищи. В дни исследования больным рекомендовался отказ от курения и приема кофеинсодержащих напитков. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава».

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программ «Microsoft Exsel», «Statistica 6.0». Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению использовались методы Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка, нормальным считалось распределение при p>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовалось среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение; для описания выборочного распределения признаков, отличающихся от нормального, указывались медиана, верхний и нижний квартили. Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определялся t-критерий Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляция двух нормально распределенных количественных признаков изучалась с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовался метод Спирмена.

Результаты. В результате проведенного исследования выявлено повышение уровня ОХ у больных ПсА (5,63±1,27ммоль/л) по сравнению с ОХ здоровых лиц (5,28±0,57ммоль/л), не достигшее уровня статистической значимости (p>0,05). При этом у больных ПсА в 11,6% случаев имелось выраженное повышение уровня ОХ, в 16,27% – умеренное, в 39,5 % – повышение ОХ легкой степени. У здоровых лиц в 50% случаев имелось легкое повышение уровня ОХ, в 50% – нормальные показатели ОХ, умеренного и высокого повышения ОХ среди здоровых лиц выявлено не было. Среди больных ПсА снижения уровня ЛПВП не выявлено, повышение ЛПНП (более 3,5ммоль/л)

выявлено в 32,5% случаев, ЛПОНП – в 41,5%. У здоровых лиц снижение ЛПВП выявлено в 50% случаев, повышение ЛПНП – в 64,3% случаев. Повышение ИА выявлено у лиц контроля в 20% случаев, а у больных ПсА только в 2,5% случаев. При проведении корреляционного анализа выявлены взаимосвязи между ОХ и активностью по ВАШ (r=0,35; p=0,03), ОХ и ЧПС (r=0,33; p=0,04), ОХ и артериальной гипертензией (r=0,5; p=0,001), ОХ и фибриногеном (r=0,37; p=0,03), ОХ и XIIa-зависимым фибринолизом (r=-0,37; p=0,03), ОХ и ТИМ (r=0,51; p=0,02). ЛПНП были взаимосвязаны с СОЭ (r=0,3;p=0,04), XIIa-зависимым фибринолизом (r=-0,44; p=0,01), артериальной гипертензией (r=0,47; p=0,002), ТИМ (r=0,46; p=0,04).

Нами выявлены взаимосвязи между уровнем ЛПОНП и возрастом начала заболевания (r=-0,36; p=0,02), наличием артериальной гипертензии (r=0,34; p=0,01), а также ТИМ (r=0,63; p=0,01). Уровень ТГ был связан с наличием артериальной гипертензии (r=0,49; p=0,001), энтезитом (r=0,37; p=0,02) и дактилитом (r=0,56; p<0,001). Уровень ЛПВП был взаимосвязан с ЧБС (r=0,32; p=0,02) и с активностью по ВАШ (r=0,33; p=0,04). Показатели липидного обмена были взаимосвязаны с показателями жесткости сосудистой стенки: ОХ и AixB (r=0,41; p=0,01), OX и Aixao (r=0,45; p=0,006), OХ и SBPao (r=0,42; p=0,01); ОХ и SI (r=0,31; p=0,05); ЛПНП и SI (r=0,34; p=0,07); ЛПНП и AixB (r=0,44; p=0,008), ЛПНП и Aixao (r=0,47; p=0,004), ЛПНП и SBPao (r=0,37; p=0,042); ЛПНП и PWVao (r=0, 36; p=0,035).

В ходе исследования у 32,1% больных ПсА выявлены атеросклеротические бляшки, выступающие в просвет сосуда, в то время как среди здоровых лиц атеросклеротические бляшки выявлены не были. Значения ТИМ больных ПсА превышали значения ТИМ здоровых лиц (табл. 1).

Проведен анализ взаимосвязей между ТИМ и классическими факторами риска развития атеросклероза, маркерами системного воспаления. При этом выявлены взаимосвязи между ТИМ и массой тела (r=0,44; p=0,49), СОЭ (r=0,79; p=0,06), фибриногеном (r=0,66; p=0,037), фибринолизом (r=-0,863; p<0,0001), наличием системных проявлений (z=0,87; p<0,0001), наличием увеита (z=0,88; p<0,0001), возрастом начала заболевания (z=-0,61; p=0,02).

Выявленные изменения между показателями липидного спектра крови больных ПсА и выраженностью кожных изменений представлены в табл. 2.

Обсуждение. В настоящем исследовании показано более раннее и более выраженное развитие атеросклеротического процесса у больных ПсА по сравнению со здоровыми добровольцами: у 32,2% больных ПсА выявлены атеросклеротические бляшки, в то время как у здоровых людей бляшек не выявлено; кроме того, «ТИМ средняя» больных превышала ТИМ здоровых лиц. Нами выявлены взаимосвязи между ТИМ и активностью системного воспаления (СОЭ, фибриногеном, наличием системных проявлений, увеитом, длительностью заболевания), а также с массой тела больных.

Помимо системного воспаления на ТИМ влияли показатели липидного обмена (ОХ, ЛПНП, ЛПОНП и ТГ). У больных ПсА наиболее часто выявлялась так называемая комбинированная гиперлипидемия (повышение уровня ОХ, ЛПНП, ЛПОНП и ТГ), известная своей высокой атерогенностью [3, 4, 6-10]. В пользу такого утверждения свидетельствует и высокая частота развития атеросклеротических бляшек у больных ПсА. В то же время полученная в результате исследования прямая взаимосвязь между ТИМ и ЛПВП не вполне соответствовала нашим ожиданиям, как и прямая взаимосвязь между уровнем ЛПВП с показателями активности артрита (ЧБС, ВАШ). За счет отсутствия снижения уровня ЛПВП повышение ИА у больных ПсА выявлено лишь в 2,5% случаев, в то время как в группе контроля ИА превышал норму у 20% обследованных лиц. Этому факту можно найти несколько объяснений. Во-первых, возможно, повышение проатерогенных липидных фракций не «компенсируется» повышением ЛПВП, известных

Таблица 1

Толщина комплекса интима-медиа больных псориатическим артритом и здоровых лиц

Толщина комплекса интима-медиа	ТИМ больных (M±SD)	ТИМ здоровых (M±SD)
Бифуркация правой общей сонной артерии	0,85 (±0,64)*	0,71 (±0,12)
Правая внутренняя сонная артерия	0,66 (±0,25)*	0,33 (±0,06)
Правая общая сонная артерия	0,59 (±0,11)	0,70 (±0,31)
Бифуркация левой общей сонной артерии	0,71 (±0,36)	0,66 (±0,16)
Левая внутренняя сонная артерия	0,94 (±0,67)*	0,71(±0,32)
Левая общая сонная артерия	0,61 (±0,26)	0,71 (±0,24)
«ТИМ средняя»	0,73 (±0,11)*	0,63 (±0,12)

П р и м еч а н ие : достоверность различий * – p <0,05; ** – p<0,001.

Взаимосвязи распространенности, стадии и выраженности кожных изменений с показателями липидного обмена у больных псориатическим артритом

Таблица 2

	ОХ	ЛПВП	ЛПНП	ЛПОНП	ТАГ
PASI	R=-0,67***	R=-0,46**	R=-0,58***	R=-0,48**	R=-0,39**
Стадия кожных изменений	R=0,21	R=-0,47**	R=-0,23	R=-0,39*	R=-0,1
Форма кожных изменений	R=0,05	R=-0,22	R=-0,05	R=-0,29*	R=-0,04

П р и м еч а н ие : R – критерий Спирмена, *** – p<0,0001; ** – p<0,001; * – p<0,01.

своим антиатерогенным и противовоспалительным действием, что и приводит к атерогенезу. Во-вторых, у больных ПсА, возможно, имеются генетически детерминированные виды дислипидемий, предположение о чем уже выcказывалось рядом авторов [5 - 7]. В-третьих, под влиянием системного воспаления изменяется чувствительность сосудистой стенки к воздействию проатерогенных липидов, что ускоряет атерогенез. В пользу последнего утверждения свидетельствует и выявленная нами взаимосвязь между показателями жесткости сосудистой стенки (Aixao, AixB, PWVao) и проатерогенными липидными фракциями (ОХ, ЛПНП).

Различия между влиянием дислипидемии на формирование атеросклеротической бляшки у больных ПсА и здоровых лиц может быть обусловлена разной степенью повышения ОХ. У больных ПсА преобладает высокое и умеренное повышение ОХ, повышение легкой степени встречается лишь у трети больных. У здоровых лиц превалирует повышение ОХ легкой степени, а повышения ОХ высокой и умеренной степени выявлено не было.

Кроме того, изменения липидного обмена у больных ПсА усугубляются воздействием системного воспаления, о чем свидетельствуют выявленные взаимосвязи между уровнем ОХ и активностью по ВАШ, ЧБС, уровнем фибриногена, ЛПНП и СОЭ, ЛПОНП и длительностью заболевания, ТГ и наличием энтези-та и дактилита. Выявленные обратные взаимосвязи между уровнем ОХ, ЛПНП и фибринолитической активностью плазмы крови отражают неблагоприятный прогноз сердечно-сосудистых событий у больных ПсА из-за повышения риска тромбогенных осложнений.

Среди традиционных факторов риска прямая зависимость присутствовала только между проатеро-генными липидными фракциями (ОХ, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ) и наличием артериальной гипертензии (выявлена у 42,5% обследованных и в 17,6 % случаев носила вторичный характер). Взаимосвязь между ИМТ и ОХ в нашем исследовании имела Ј-образный характер, что обусловлено тем, что наряду с повышенным ИМТ (у 45% обследованных) у 10% больных выявлено снижение ИМТ, что при артритах часто ассоциируется с высокой активностью заболевания и способствует развитию дислипидемии [4, 9, 10].

В ходе проведенного исследования мы также уточняли степень влияния псориатического поражения кожи на развитие атеросклероза. Были выявлены обратные взаимосвязи между выраженностью кожного псориаза со всеми липидными фракциями (ОХ, ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП), что совпадает с данными других авторов [7-9]. С учетом наличия высокой кардиоваскулярной заболеваемости и смертности среди больных ПсА, высокой частоты выявления атеросклеротических бляшек у них нами сделано предположение, что на развитие атеросклеротического процесса у больных ПсА в большей степени влияет воспаление в опорно-двигательном аппарате, чем кожный псориаз. Поражение кожи может вносить вклад в развитие атеросклероза за счет снижения уровня ЛПВП.

Заключение. У больных ПсА наиболее часто встречается комбинированная гиперлипидемия, выражающаяся в повышении ОХ, ЛПНП, ЛПОНП и ТГ. Дислипидемия у больных ПсА взаимосвязана с повышением жесткости сосудистой стенки, увеличением скорости пульсовой волны, увеличением ТИМ, с высокой частотой встречаемости атеросклеротических бляшек. Нарушение липидного обмена взаимосвязано с артериальной гипертензией и активностью системного воспаления в опорно-двигательном аппарате. Распространенность и выраженность кожного псориаза значительного влияния на липидный обмен не оказывают. Помимо дислипидемии на развитие раннего и выраженного атеросклеротического процесса при ПсА влияет ИМТ и активность системного воспаления.