Особенности физиологического действия ангиотензина-II и ангиотензина-IV на фоне острой гипо- и гипергликемии у крыс

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль в регуляции гемодинамики, водносолевого баланса и механизмов жажды, модуляции клеточного и гуморального иммунитета в организме [5]. Показано, что РАС вовлечена в патогенез осложнений сахарного диабета I и II типов за счет развития инсулинорезистентности и макро-, микроангиопатий, усугубляя, тем самым, прогрессирование и тяжесть течения диабета. [2, 4]. Выявлено, что в островках Лангерганса поджелудочной железы имеется собственная локальная РАС [3]. Описаны также тесные взаимосвязи внутриклеточных путей сигнальной трансдукции ангиотензина-II, глюкозы и инсулина [2, 4]. Ангиотензин-II (А-II) является основным эффекторным пептидом РАС и обладает выраженной гипертензивной и дипсогенной активностью. Ангиотензин-IV (А-IV) является продуктом ферментативного расщепления А-II характеризуется собственными физиологическими функциями: он участвует в модуляции процессов обучения и памяти, а также обладает нейротрофическими свойствами. Физиологические эффекты этих пептидов опосредуются через их специфические рецепторы: для А-II - АТ1 и АТ2-рецепторы и АТ4-рецепторы для А-IV [5]. Следует отметить, что А-IV в высоких дозах (в 8-10 раз больших чем А-II) способен взаимодействовать с АТ1 и АТ2-рецепторами. Однако конкретные особенности физиологической активности пептидных компонентов РАС в условиях сдвига уровня глюкозы в крови остаются недостаточно изученными.

Проведен сравнительный анализ физиологического действия ангиотензина-II и ангиотензина-IV (А-II, А-IV) в условиях острой гипо- и гипергликемии у крыс. В первой серии опытов A-II, A-IV изучали поведение у крыс, обученных сложному целенаправленному питьевому навыку получения воды в автоматизиро- ванной установке. [1]. Во второй серии проводили регистрацию гемодинамических показателей у крыс неинвазивным способом с использованием системы NIBP («AD Instruments») у ненаркотизированных животных, иммобилизированных в пластиковых пеналах. Эксперименты были выполнены на 58 крысах-самцах популяции Вистар весом 350–400 г. Животным в/б вводили А-II и А-IV («American peptides», США) в дозах 300 и 400 мкг/кг соответственно на фоне острой гипогликемии и острой гипергликемии. Острую гипогликемию создавали путем в/б введения 1 МЕ инсулина («Ново Нордиск», Дания) в 1 мл физиологического раствора. Острую гипергликемию вызывали в/б инъекциями 2 мл 40% раствора глюкозы. А-II и А-IV вводили через 30 мин после инъекций инсулина или глюкозы. Контрольным животным по той же схеме инъецировали физиологический раствор.

Обнаружено, что направленные сдвиги содержания глюкозы в крови у животных модифицируют исходную физиологическую активность А-II и А-IV (по показателям питьевого поведения и гемодинамики).

В условиях экспериментального снижения уровня глюкозы в крови наблюдается подавление обычных эффектов A-II и А-IV: активирующего действия A-II и тормозного влияния A-IV на приобретенные питьевые навыки. Возможно, что при гипогликемии это имеет компенсаторное значение, обеспечивая сохранность энергетического баланса.

Острая гипергликемия также приводит к снижению инструментальной активности у части животных либо к ее полному торможению. При этом A-II усугубляет тормозное действие глюкозы на инструментальное питьевое поведение, а A-IV, напротив, нейтрализует эффекты острой гипергликемии. При оценке суммарного потребления воды крысами при введении A-II и A-IV на фоне острой гипергликемии выявлено, что в условиях гипергликемии A-II утрачивает, а A-IV приобретает дипсогенные свойства.

Гипертензивный эффект А-II и при гипо- и гипергликемии отчетливо уменьшался. При этом, также в равной степени извращалось и исходное гипотензивное действие A-IV, сменяясь умеренной гипотензией.

Полученные эффекты могут интерпретироваться следующим образом. Как известно, повышение уровня глюкозы всегда сопряжено с возрастанием секреции инсулина [2, 3, 4] и приводит к экстраклеточному образованию гликозилированных продуктов, которые взаимодействуют с неспецифическими мультилиганд-ными рецепторами (RAGE-рецепторы), запуская процессы образования свободнорадикальных соединений и перекисного окисления липидов внутри клеток, также как и экзогенное введение А-II. Это приводит к запуску механизмов десенситизации специфических рецепторов А-II [5] и лежит в основе снижения физиологической активности А-II.

Специфические рецепторы к А-IV являются ферментом – инсулин-зависимой аминопептидазой [3, 4]. Связывание А-IV с этими рецепторами тормозит их аминопептидазную активность и за счет внутрикле- точной колокализации с глюкотранспортером (GLUT4) увеличивает содержание глюкозы в клетке, интенсифицируя образование свободнорадикальных соединений, и в конечном итоге, обеспечивает А-II-подобный эффект [2, 4, 5].

Таким образом, на фоне острой гипо- и гипергликемии адаптационно-компенсаторные процессы в границах ренин-ангиотензиновой системы проявляются в виде экстренной реинтеграции и перераспределения функций её отдельных пептидных компонентов (A-II и A-IV) в регуляции метаболизма. Это, по-видимому, лежит в основе перестройки механизмов внутри- и межсистемной организации физиологических функций в экстремальных условиях.