Особенности гемодинамики и сократительной функции миокарда у больных хронической обструктивной болезнью легких, сочетанной с бронхиальной астмой

• ¹ В ведение. Хронические обструктивные заболевания легких относятся к числу наиболее распространенных. В структуре заболеваемости хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает одно из лидирующих мест по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и занимают четвертое место среди причин смерти [1, 2]. Бронхиальная астма (БА) также остается важнейшей проблемой внутренней медицины мирового значения ввиду тенденции к ее неуклонному распространению среди всех возрастных групп населения [3]. В последние десятилетия на фоне ухудшения экологической среды отмечается неуклонный рост аллергизации населения, что способствует росту заболеваемости бронхиальной астмой (БА), особенно среди лиц трудоспособного возраста [3]. Вместе с тем, ХОБЛ может сочетаться с БА [4]. Хотя лежащее в основе этих двух заболеваний хроническое воспаление дыхательных путей имеет выраженные различия, у больных БА, подвергающихся воздействию патогенных ирритантов, особенно табачного дыма, может с течением времени развиться смешанное (астмаподоб-ное и ХОБЛ-подобное) воспаление, которое может способствовать более быстрому прогрессированию вентиляционных и гемодинамических расстройств [4]. Однако в настоящее время недостаточно изучены особенности вентиляционных, гемодинамических сдвигов, а также изменений цитокинового профиля и уровней молекул клеточной адгезии при сочетании этих заболеваний.

Цель работы. Изучение особенностей изменений гемодинамики, сократительной функции миокарда, вентиляционных расстройств, цитокинового профиля и уровня молекул клеточной адгезии у больных хронической обструктивной болезнью легких, сочетанной с бронхиальной астмой.

Методы. Обследовано 139 больных, которые находились на стационарном лечении в городском пульмонологическом центре Саратова (ММУ «Городская больница № 8) в 2007-2009гг. Критерии включения: больные ХОБЛ ІІΙ-ІV стадий в стадии обострения (Ι группа — 56 чел), больные бронхиальной астмой тяжелого течения в стадии обострения (ΙΙ группа — 38 чел), больные с сочетанием ХОБЛ ІІ-ІV стадий и бронхиальной астмы тяжелого течения в стадии обострения (ΙΙΙ группа — 45 чел). Средний возраст об следованных составил 49,9±5,2 лет, из них мужчин

было 107 человек, женщин — 32 человека. Критерии исключения из исследования включали наличие декомпенсированного хронического легочного сердца, персистирующих нарушений ритма (фибрилляции предсердий, трепетания предсердий), пневмонии.

Среди обследованных пациентов с ХОБЛ в основном были мужчины (54 чел; 96,4%). Возраст пациентов был от 42 до 79 лет, преобладали люди трудоспособного возраста. Все больные были активными курильщиками со стажем курения 34,98±0,93 года. Диагноз ХОБЛ был установлен в соответствии с критериями АТS/ERS (2004 г.) после проведения спиро-графического исследования в фазу стабильного течения болезни до настоящей госпитализации. Среди пациентов ΙΙ группы преобладали женщины (25 чел), средний возраст составил 51±2,3 года, 14 чел были курильщиками со стажем курения 11±2,7 лет. В группе с сочетанной патологией мужчин было 40 чел, женщин 5 чел, в возрасте от 45 до 72 лет (средний возраст 53±1,6 лет). Все пациенты были активными курильщиками сигарет со стажем курения 29,72±1,3 года. Средняя продолжительность ХОБЛ и БА составила 7,1 и 17,5 лет соответственно, а при сочетанной патологии — 3,2 года с момента присоединения клинических проявлений ХОБЛ к уже имеющейся у больного БА. Все пациенты, поступавшие в стационар, получали стандартную терапию, которая включала бронхолитики короткого и/или пролонгированного действия, ингаляционные (800-1200 мкг в сутки из расчета на будесонид) и системные глюкокортикостероиды (25-30 мг перорально и 60-120 мг внутривенно преднизолона), муколитики. При наличии признаков внутрибронхиальной инфекции пациентам с ХОБЛ назначалась антибактериальная терапия. Больные обследовались в динамике заболевания: в фазе обострения, на 2-4 сутки после госпитализации (Ι период), и в начале ремиссии, перед выпиской (ΙΙ период), на 16-22 день. Контрольную группу составили клинически здоровые лица, без нарушений ЭКГ и показателей функции внешнего дыхания (ФВД), сопоставимые с больными по возрастному и половому составу (30 чел, средний возраст 52± 1,2 года, из них мужчин 20, женщин 10). Кроме общеклинических были использованы специальные методы обследования. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось на автоматическом пневмотахометре «Eton – 01» с расчетом ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, ПОС, МОС25-75, СОС75-85. Ультразвуковое исследование сердца (допплер-Эхо-КГ) проводилось на аппарате «АРОGEE –SX» с использованием датчика с частотой 3,5 мГц. Из парастернального доступа определялись толщина межжелудочковой перегород- ки в систолу и диастолу (ТМЖПс, ТМЖПд), толщина задней стенки левого желудочка сердца в систолу и диастолу (ТЗСЛЖс, ТЗСЛЖд), диастолический размер правого желудочка (ДрПЖ), толщина передней стенки правого желудочка (ТпсПЖ), фракция выброса левого желудочка (ФВ). Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) рассчитывали по систолическому градиенту давления между правым желудочком и правым предсердием с учетом давления в правом предсердии. Масса миокарда левого желудочка индексировалась по площади поверхности тела для расчета индекса массы миокарда (Umm, г/ м2). Уровни цитокинов (ІL-4, ІL-6, ІL-8 , ФНО-α) и молекул клеточной адгезии (ІСАM-1, VСАM-1) определяли в сыворотке крови на иммуноферментном анализаторе «Аlfa Рrime» фирмы «Meredith Diagnostics». Для исследования молекул адгезии ІСАM-1,VСАM-1 в сыворотке крови использовались реактивы «Biolabo», «Bender Medsystems», «Dyasys».

Результаты. У больных ХОБЛ в периоде обострения были выявлены резкие нарушения бронхиальной проходимости. Так, ОФВ1, ПОС, МОС25, МОС50 и МОС75 составили соответственно 44,34±1,3%; 47,25±0,9%, 30,8±0,7%, 28,35±1,1%, 31,55±1,3% от должной величины. К выписке эти показатели име- ли лишь небольшую тенденцию к увеличению, оставаясь значительно ниже должных величин (табл. 1). При допплер-Эхо-КГ было отмечено достоверное повышение СДЛА (Р<0,05), увеличение ДрПЖ и ТпсПЖ (Р<0,05), а также ТМЖП и ТЗСЛЖ в диастолу, массы миокарда и, напротив, снижение ФИ (Р<0,05) в сравнении с контролем (табл. 2). В Ι периоде обследования у больных ХОБЛ были увеличены ІL-6, ІL-8, ФНО-α, ІСАM-1, VСАM-1 (Р<0,05-щ,01), а ІL-4, напротив, снижен (Р<0,05). Перед выпиской показатели ІL-6, ІL-8, ФНО-α, ІСАM-1, VСАM-1 в этой группе обследованных также оставались достоверно более высокими в сравнении с контролем (Р<0,05; табл.3).

У больных БА, как и у пациентов с ХОБЛ, при проведении спирометрии в периоде обострения были выявлены резкие нарушения бронхиальной проходимости, однако, к началу ремиссии наблюдалось достоверное увеличение показателей ФВД и только МОС50-75 оставались достоверно ниже нормы (табл. 1). По данным допплер-Эхо-КГ обращало на себя внимание наличие изменений как в правых, так и в левых отделах сердца. Так, было выявлено отчетливое увеличение, по сравнению со здоровыми лицами, ДрПЖ, ТпсПЖ, ТЗСЛЖ в диастолу и индекса массы миокарда (Р<0,05). СДЛА также достовер-

Таблица 1

Показатели ФВД у больных ХОБЛ, БА и ХОБЛ, сочетанной с БА в динамике заболевания (M ± m)

Примечание: * – различие с контролем достоверно, Р<0,05-0,01-0,001; ψ – различие между Ι и ΙΙ периодами достоверно, Р<0,05; χ – различие между БА и ХОБЛ+БА достоверно, Р<0,05-0,01; γ – различие между группами ХОБЛ и БА достоверно, Р<0,05-0,01; λ – различие между группами ХОБЛ и ХОБЛ+БА достоверно, Р<0,05.

Таблица 2

Показатели допплер-Эхо-КГ у больных ХОБЛ, БА и ХОБЛ, сочетанной с БА (М±m)

Примечание: * – различие с контролем достоверно, Р<0,05-0,01-0,001; γ – различие между группами ХОБЛ и БА достоверно, Р<0,05-0,01; χ – различие между ХОБЛ и ХОБЛ+БА достоверно, Р<0,05-0,01; ψ – различие между группами БА и ХОБЛ+БА достоверно, Р<0,05-0,01-0,001.

Таблица 3

Уровни цитокинов и молекул клеточной адгезии у больных ХОБЛ, БА и ХОБЛ, сочетанной с БА в динамике заболевания (М±m)

Примечание: * – различие с контролем достоверно, Р<0,05 – 0,01; ψ – различие между Ι и ΙΙ периодами достоверно, Р<0,05-0,01; χ – различие между БА и ХОБЛ+БА достоверно, Р<0,05-0,01; γ – различие между группами ХОБЛ и БА достоверно, Р<0,05-0,01-0,001; λ – различие между группами ХОБЛ и ХОБЛ+БА достоверно, Р<0,05.

но отличалось от контрольной величины (табл. 2). Уровни ІL-4, ІL-6, ІL-8, ФНО-α, ІСАM-1, VСАM-1 в Ι периоде обследования также оказались повышенными (Р<0,05-0,001; (табл. 3), причем к выписке была отмечена нормализация только ІL-4. Уровни провос-палительных цитокинов и молекул адгезии хотя и снижались, но и в ΙΙ периоде обследования оставались значительно выше контрольных величин (табл. 3). В группе больных с сочетанной патологией снижение скоростных показателей выдоха нарушения было наиболее резким, причем ОФВ1, МОС25 достоверно различались не только с контролем, но и соответствующими показателями у больных БА и ХОБЛ (табл. 1). По данным допплер-Эхо-КГ были выявлены отчетливые признаки гипертрофии как правых (увеличение ДрПЖ, ТпсПЖ), так и левых отделов сердца (увеличение ТМЖП в диастолу, систолу и ТЗСЛЖ в диастолу), а также индекса массы миокарда. ФИ левого желудочка в этой группе обследованных была снижена, а СДЛА была выше контрольных значений (Р<0,05; табл. 2). В Ι периоде обследования у больных с сочетанием ХОБЛ и БА обращало на себя внимание значительное увеличение уровней ІL-4, ІL-6, ІL-8, ФНО-α, ІСАM-1, VСАM-1. Во ΙΙ периоде обследования, перед выпиской больных из стационара, все эти показатели также отличались от нормы, особенно уровни молекул адгезии (Р<0,05-0,001; табл. 3).

Обсуждение. Наиболее выраженные нарушения бронхиальной проходимости были выявлены у больных с сочетанной патологией. При сравнении показателей ФВД в периоде обострения у пациентов с ХОБЛ и ХОБЛ+БА достоверно различались значения односекундного выдоха и МОС_25-50; при сравнении БА и ХОБЛ+БА – ОФВ₁, ПОС иМОС₂₅. После курса лечения (ΙΙ период) у больных БА показатели бронхиальной проходимости, напротив, были лучше в сравнении с ХОБЛ и ХОБЛ+БА. Следует также отметить, что в периоде обострения показатели ФВД у пациентов с ХОБЛ и БА практически не различались, но перед выпиской все исследованные параметры были выше у больных БА (табл. 1). Это свидетельствует о более значимом обратимом компоненте бронхообструкции у больных тяжелой БА. С другой стороны, даже в периоде дебюта ремиссии у пациентов с сочетанной патологией проходимость на уровне мелких бронхов была хуже, чем при ХОБЛ (различия между МОС₂₅₇₅ в этих группах достоверно различались, Р<0,05). ^,

У больных ХОБЛ, в сравнении с больными БА были выявлены более значительные структурные изменения как стороны левого, так и правого сердца, а также уровня СДЛА (табл. 2). При сочетанной патологии значения ТпсПЖ, ТМЖП в диастолу и систолу, ТЗСЛЖ в диастолу, а также индекса массы миокарда были большими, а ФИ – меньше в сравнении с изолированными ХОБЛ и БА (табл. 2). Согласно литературным данным, увеличение ТЗСЛЖ является фактором неблагоприятного прогноза [5]. Снижение ФИ косвенно свидетельствует о развитии хронической сердечной недостаточности. Одним из факторов, способствующим гипертрофии миокарда, может быть артериальная гипертония [6], однако частота ее выявления существенно не различалась в сравниваемых группах. Так, она была выявлена соответственно у 60% пациентов с БА, 71% больных с ХОБЛ и 67% пациентов с сочетанием ХОБЛ и БА. Тем не менее признаки гипертрофии правых и левых отделов сердца. У больных с сочетанием ХОБЛ и БА были особенно выраженными (табл. 1). Следовательно, артериальная и легочная гипертензия являются важными, но, по-видимому, не единственными факторами, способствующими структурным изменениям миокарда у больных с сочетанием ХОБЛ и БА.

При сравнении цитокинового профиля в группах ХОБЛ и БА было выявлено различие в уровнях провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Так, если при БА был выше уровень ІL-4, то при ХОБЛ – ІL-6, ІL-8, ФНО-α, что согласуется с литературными данными [7, 8]. Вместе с тем, и у больных тяжелой БА в обоих периодах обследования были отмечены уровни провоспалительных цитокинов выше контрольных значений (табл. 3). При сочетанной патологии в периоде обострения обращал на себя внимание низкий уровень ІL-4, при этом значения провоспалительных цитокинов были более высокими в сравнении с БА, в том числе и перед выпиской. При сравнении групп БА+ХОБЛ и ХОБЛ при сочетанной патологии были установлены более высокие уровни и провоспалительных, и противовоспалительных цитокинов (табл. 3). Таким образом, по характеру воспаления тяжелые формы ХОБЛ и БА сближаются, причем при сочетании этих болезней выраженность воспаления еще более возрастает. В пользу этого предположения свидетельствуют и вы- сокие значения молекул клеточной адгезии, особенно в группах ХОБЛ+БА и БА. Согласно литературным данным, экспрессию молекул клеточной адгезии контролируют ІL-4 и ФНО-α. С другой стороны, молекулы адгезии способствуют миграции и закреплению клеток воспаления на эндотелии, при этом ІСАM-1 способствуют закреплению преимущественно нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, моноцитов, лимфоцитов, а VСАM-1 – базофилов, эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов [9]. Поскольку в нашем исследовании во всех группах были установлены высокие уровни как ІСАM-1, так и VСАM-1, причем в обоих периодах обследования, можно предположить наличие смешанного воспаления, в том числе с участием не только эозинофилов, базофилов, лимфоцитов, но и нейтрофилов при тяжелой БА и при сочетании ХОБЛ и БА.

Заключение. Таким образом, при сочетании ХОБЛ и БА в сравнении с изолированными ХОБЛ и БА имеют место наиболее выраженные нарушения бронхиальной проходимости, легочной гемодинамики и сократительной функции миокарда. По характеру изменений цитокинового профиля тяжелые формы ХОБЛ и БА сближаются. Наибольшая степень активности провоспалительных, противовоспалительных цитокинов и молекул адгезии выявлена при сочетанной патологии не только в периоде обострения заболеваний, но и в дебюте ремиссии.