Особенности гормонально-энергетического обмена у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома

В течение последних двух десятилетий во всем мире отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты развития гормонозависимых опухолей, в том числе рака эндометрия (РЭ) [8, 11]. В России за этот период заболеваемость РЭ увеличилась в 2 раза, составляя 28,5 случая на 100 тыс. населения [1, 10]. Согласно современным представ- лениям, ожирение является независимым фактором риска развития гиперпластических процессов и рака эндометрия. По данным ряда авторов, риск возникновения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома (МС) возрастает в 2–3 раза [3, 5, 22]. Это обусловлено усугублением инсулино- и лептинорезистентности, возрастанием продукции андрогенов яичниками, формированием стойкой ановуляции и, как следствие, – прогрессированием патологических изменений в эндометрии [6, 11].

Повышение уровня лептина в крови, как правило, коррелирует с массой тела и в этом смысле вряд ли имеет самостоятельное значение, однако известна способность этого гормона, продуцируемого жировой тканью, препятствовать овуляции и выработке прогестерона в яичниках [13]. Механизмами, опосредующими влияние МС на развитие рака эндометрия, являются способность инсулина стимулировать активность ароматазы, повышать активность инсулиноподобных факторов роста и подавлять экспрессию ИФР-связывающих белков в ткани эндометрия, усиливать стероидогенез в яичниках, снижать в печени продукцию глобулина, связывающего половые стероиды [7, 15]. Комплексный подход с учетом сложных взаимоотношений стероидных, гипоталамических и метаболических гормонов позволит углубить представление об эндокринных факторах, способствующих возникновению гиперпластических процессов и РЭ [3, 21]. Кроме того, вопрос о частоте МС у больных раком эндометрия смыкается с рядом практических проблем (вопросы диагностики, особенности клинического течения, выбор тактики и эффективность лечения). По данным ряда авторов, у больных с пролиферативными процессами эндометрия с МС отмечается худшая эффективность гормонотерапии за счет изменений рецепторного статуса [23, 26].

Целью исследования явилось изучение особенностей гормонального и энергетического статуса у больных с пролиферативными процессами в эндометрии на фоне метаболического синдрома.

Материал и методы

Были проанализированы результаты обследования 168 пациенток с пролиферативными процессами в эндометрии. В первую группу включены 88 пациенток с гистологически верифицированным диагнозом аденокарциномы эндометрия. Вторую группу составили 80 пациенток с гиперпластическими изменениями в эндометрии. В зависимости от наличия МС пациентки 1-й и 2-й групп были разделены на 2 подгруппы: с наличием метаболического синдрома (1а и 2а) и без него (1б и 2б).

Наличие МС определяли по рекомендациям IDF (International Diabetes Federation, 2005), обязательным критерием которого является цен- тральное (абдоминальное) ожирение (окружность талии более 94 см для мужчин и более 80 см для женщин – у европеоидной расы) в сочетании как минимум с двумя из 4 факторов: повышение триглицеридов более 1,7 ммоль/л или специфическое лечение дислипидемии; снижение липопротеидов высокой плотности менее 1,29 ммоль/л у женщин или наличие в анамнезе специфического лечения; повышение АД: систолического более 130 мм рт. ст. или диастолического более 85 мм рт. ст. или антигипертензивная терапия; повышение глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л или ранее выявленный сахарный диабет 2-го типа.

Всем больным проводилось антропометрическое обследование по схеме: измерение роста, массы тела, окружности талии и окружности бедер с целью выявления особенностей клинических проявлений метаболического синдрома. Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (м2). Степень тяжести ожирения определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1997), за ожирение принимаются значения ИМТ больше или равное 30 кг/м2. Характер распределения жира определялся путем подсчета соотношения ОТ/ОБ. При значениях ОТ/ОБ ≤0,85 ожирение расценивалось как гиноидное (глютеофеморальное), при ОТ/ОБ ≥0,85 – как андроидное (абдоминальное). Проводилось определение сагиттального диаметра, расчет показателей объемов (л) и массы тела (кг) общей жировой ткани (ОЖТ), висцеральной (ВЖТ), подкожной жировой ткани (ПЖТ).

Оценивалась экстрагенитальная патология: заболевания сердечно-сосудистой системы, наличие различных эндокринопатий, болезни гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта. Исследование углеводного обмена проводилось путем определения уровня инсулина натощак, глюкозы крови натощак глюкозооксидазным методом на анализаторе «ТHERMO LABSYSTEMS». Исследование липидного обмена – определение уровня холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) – проводилось на биохимическом многоканальном анализаторе «Конелаб 20». Гормональные исследования – определение лютеинезирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПрЛ), эстрадиола (Е2), тестостерона, прогестерона, инсулина, лептина, грелина, уров- ня сексстероидсвязывающего глобулина (SHBG) – проводились методом иммуноферментного анализа. Концентрацию гормонов определяли с помощью методов радиоиммунного анализа и иммуннорадиометрического анализа с использованием коммерческих наборов фирмы «CIS Bio Int.» (Франция) и «Immunoteh» (Чехия). Подсчет радиоактивности полученных проб осуществляли на гамма-счетчике «Clini Gamma» (LKB, Швеция). Статистическая обработка проводилась с использованием пакета прикладных программ «Excel 2000», «Statistica 6.0».

Результаты исследования

Средний возраст больных в сравниваемых группах значительно не различался и составил 52,12 ± 0,64 и 54,21 ± 0,89 года соответственно. Первую «а» группу составили 48 больных РЭ с метаболическим синдромом, среднее значение ИМТ составило 40,01 ± 6,95; Iб группу – 40 больных РЭ без метаболического синдрома, среднее значение ИМТ – 25,75 ± 1,50. Во 2а группе ИМТ составил 36,75 ± 9,5, во 2б – 25,9 ± 0,54.

При анализе антропометрических показателей было выявлено, что в 1а и 2а группах показатели массы тела и ИМТ были значимо выше, чем в группах сравнения (табл. 1). Значения сагиттального диаметра, окружности талии, окружности бедер были также значимо выше, чем в группах без МС (р<0,001). При расчете объемов ОЖТ (ВЖТ и ПЖТ), массы ОЖТ и безжировой ткани выявлено, что эти показатели были также значимо выше в группах пациенток с РЭ и ГП на фоне МС. Кроме того, выявлено, что у 82 % пациенток 1а и 2а групп характер распределения жира был преимущественно абдоминальный – индекс ОТ/ОБ равнялся 0,89 и 0,86 соответственно.

Таким образом, установлено, что в группах 1а и 2а все антропометрические параметры значительно превосходили норму, ожирение имело преимущественно абдоминальный характер и проявлялось увеличением как висцеральной, так и подкожной жировой ткани. По характеру ожирение отличалось одновременно протекающими гипертрофическим и гиперпластическим ростом жировой ткани. Выявлено, что все пациентки с РЭ и ГП на фоне МС страдали ожирением различной степени, причем в группе ГП с МС превалировала II и III степень ожирения, тогда как в группе РЭ с МС в основном наблюдались I и II степени ожирения. Лишь у малой части пациенток с ГП и РЭ без МС также имелось ожирение – 33 % и 30 % соответственно. У всех больных РЭ и ГП с МС отмечалась ГБ разной степени выраженности, причем в группе РЭ с МС преимущественно II и III стадия, а в группе ГП без МС чаще наблюдалась I стадия. Кроме того, все больные 1а и 2а групп имели нарушения углеводного обмена – инсулинорезистентность – 46,4 % и 55 % соответственно или сахарный диабет – 53,6 % и 45 % соответственно.

При анализе метаболического статуса в сравниваемых группах выявлено, что содержание

Результаты антропометрических показателей

Таблица 1

Показатель	Группы больных
	1а (n=48)	1б (n=40)	2а (n=42)	2б (n=38)
Рост, м	166,11 ± 3,5	165,52 ± 5,7	165,87 ± 1,9	164,67 ± 9,2
Масса тела, кг	105,45 ± 17,54*	75,73 ± 8,3	97,76 ± 5,9**	67,8 ± 6,1
ИМТ	40,01 ± 6,95*	25,75 ± 1,5	36,75 ± 9,5**	25,9 ± 0,54
ОТ, см	115,12 ± 7,2*	77,64 ± 8,5	105,86 ± 8,1**	75,8 ± 8,9
ОБ, см	128,6 ± 7,2*	98,8 ± 6,3	122,84 ± 5,7	98,9 ± 0,65
ОТ/ОБ	0,89	0,78	0,86	0,76
СД, см	28,54 ± 0,98*	15,85 ± 2,4	26,56 ± 6,5**	15,56 ± 4,8
Объем ОЖТ, л	41,13 ± 7,9*	9,87 ± 6,6	39,15 ± 7,9**	8,98 ± 2,7
Объем ВЖТ, л	9,36 ± 2,54*	0,08 ± 5,8	7,91 ± 7,5**	0,06 ± 8,5
Объем ПЖТ, л	31,77 ± 7,2*	9,79 ± 5,2	31,24 ± 2,34**	8,92 ± 8,2
Масса ОЖТ, кг	37,96 ± 9,63*	9,11 ± 8,65	36,13 ± 5,2**	8,28 ± 2,14
Масса безжировой ткани, кг	67,49 ± 5,98	66,62 ± 6,8	61,63 ± 7,71	59,52 ± 6,65

Примечание: * – различия статистически значимы по сравнению с пациентками с РЭ без МС; ** – различия статистически значимы по сравнению с пациентками с ГП без МС.

Характеристика метаболического статуса в сравниваемых группах

Таблица 2

Показатель	Группы больных
	Рак эндометрия		Гиперпластические процессы
	1а (n=48)	1б (n=40)	2а (n=42)	2б (n=38)
ХС, ммоль/л	6,45 ± 0,99*	4,45 ± 0,86	5,73 ± 0,32	4,12 ± 0,99
ТГ, ммоль/л	2,32 ± 0,65*	0,81 ± 1,10	1,96 ± 0,57**	0,68 ± 0,67
ХС-ЛПВП, ммоль/л	1,12 ± 0,89	1,54 ± 0,97	1,21 ± 0,43	1,32 ± 0,45
ХС-ЛПНП, ммоль/л	4,51 ± 0,99*	2,65 ± 1,11	3,58 ± 0,66	3,02 ± 0,51
Гликемия натощак, ммоль/л	5,90 ± 0,75*	3,46 ± 0,75	4,80 ± 0,63	3,60 ± 0,89

Примечание: * – различия статистически значимы по сравнению с пациентками с РЭ без МС; ** – различия статистически значимы по сравнению с пациентками с ГП без МС (p<0,05).

холестерина у больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома было достоверно выше по сравнению с больными РЭ без МС и пациентами с ГП в эндометрии на фоне метаболического синдрома (р=0,015) (табл. 2).

Для больных РЭ и ГП на фоне метаболического синдрома характерны значительные нарушения липидного обмена, которые характеризуются более высокими показателями содержания в сыворотке крови атерогенных фракций липидов (холестерин, ХС-ЛПНП) и низкими показателями антиатеро-генных фракций (ХС-ЛПВП). Увеличение уровня гликемии натощак в исследуемых группах является фактором риска развития нарушений углеводного обмена. У больных с ГП на фоне метаболического синдрома выявлены аналогичные, но менее выраженные изменения.

Анализ особенностей гормонального статуса показал, что у больных РЭ и ГП с метаболическим синдромом гипертестостеронемия отмечалась в

65 %, гипопрогестеронемия – в 71 %, гиперпролактинемия – в 58 % случаев. Кроме того, у них отмечено повышение базального уровня ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ, снижение уровня ФСГ по сравнению с больными без МС (табл. 3). При этом уровень эстрадиола был выше в группе ГП на фоне метаболического синдрома по сравнению с РЭ. Наибольшие показатели уровня сексстероидсвязывающего глобулина были выявлены в группах больных РЭ без МС, а наименьшие – в группе РЭ с МС.

При анализе уровня гормонов энергетического статуса выявлено, что для больных РЭ и ГП на фоне метаболического синдрома характерна высокая частота гиперинсулинемии, гиперлептинемии, при этом отмечался большой диапазон колебания лептина внутри группы РЭ на фоне метаболического синдрома: от 21,65 до 120, 67 нг/мл (табл. 4). Содержание грелина натощак в сравниваемых группах значимо не различалось.

Характеристика гормонального статуса в сравниваемых группах

Таблица 3

Показатель	Группы больных
	Рак эндометрия		Гиперпластические процессы
	1а (n=48)	1б (n=40)	2а (n=42)	2б (n=38)
ЛГ, ЕД/мл	21,3 ± 3,6	14,31 ± 3,30	17,43 ± 4,81**	10,98 ± 3,80
ФСГ, ЕД/мл	40,93 ± 0,59*	62,15 ± 1,50	52,43 ± 5,87	58,90 ± 23,92
ЛГ/ФСГ	0,39 ± 0,035*	0,24 ± 0,069	0,29 ± 0,012	0,25 ± 0,05
ПрЛ, нг/мг	7,20 ± 1,19*	4,75 ± 3,34	9,85 ± 2,70	7,88 ± 2,76
Эстрадиол, нмоль/л	174,29 ± 20,35	172,90 ± 32,70	187,21 ± 4,98	165,60 ± 8,44
SHBG, нмоль/л	44,90 ± 7,73*	81,60 ± 11,76**	51,80 ± 8,95	58,90 ± 7,58
Прогестерон, нг/мл	0,525 ± 0,51***	0,55 ± 0,41***	0,95 ± 0,54	1,0 ± 0,18
Тестостерон, нг/мл	1,74 ± 1,17*	1,07 ± 0,17	1,70 ± 1,60**	0,56 ± 0,12

Примечание: * – различия статистически значимы по сравнению с пациентками с РЭ без МС; ** – различия статистически значимы по сравнению с пациентками с ГП без МС; *** – различия статистически значимы по сравнению с пациентками с ГП с МС.

Уровень гормонов метаболического баланса в сравниваемых группах

Таблица 4

Показатель	Группы больных
	Рак эндометрия		Гиперпластические процессы
	1а (n=48)	1б (n=40)	2а (n=42)	2б (n=38)
Инсулин, мМЕ/мл	35,25 ± 0,29*	14,49 ± 0,56	29,83 ± 0,39	14,82 ± 0,19
Лептин, нг/мл	87,45 ± 0,65	16,81 ± 2,10**	72,56 ± 0,77	15,68 ± 0,67
Грелин, нг/мл	105,11 ± 0,79	104,54 ± 0,88	106,23 ± 0,45	105,32 ± 0,89

Примечание: * – различия статистически значимы по сравнению с пациентками с РЭ без МС; ** – различия статистически значимы по сравнению с пациентками с ГП без МС (p<0,05).

Обсуждение

В исследовании были изучены антропометрические особенности больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. Установлено, что ожирение имеет преимущественно абдоминальный характер и проявляется увеличением висцеральной и подкожной жировой ткани. По характеру ожирение отличалось гипертрофическим и гиперпластическим ростом жировой ткани. Полученные результаты согласуются с рядом публикаций, в которых показано, что у больных РЭ на фоне МС, ожирение имеет преимущественно абдоминальный характер [20]. Вероятнее всего, эффекты ожирения андроидного типа связаны с большим накоплением висцерального жира, который является метаболически активной тканью, вырабатывающей ряд гормонов и биологически активных веществ, обладающих эндокринным, паракринным и аутокринным действием [19].

У большинства больных РЭ за счет повышения активности гипоталамуса наблюдаются нарушения в гормональной и энергетической системах [2, 17]. Согласно полученным данным, показатели гормонального статуса у пациенток с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома значительно отличаются от аналогичных параметров при его отсутствии. Изменения гормонального статуса характеризуются высокой частотой нарушений с развитием гиперэстрогении, гипопрогестеронемии, гипертестостеронемии, гиперинсулинемии, гипер-лептинемии. Отмечается повышение базального уровня ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ и снижение содержания ФСГ. Гиперэстрогенемия у пациенток на фоне МС обусловлена более активным метаболизмом половых стероидных гормонов в жировой ткани вследствие усиления периферической конверсии эстрона, а также за счет снижения выработки сексстероидсвязывающего глобулина в печени

[4, 25]. Кроме того, при МС за счет избыточной массы тела происходит усиление внегонадного образования эстрона из андрогенов и ингибирование циклической секреции ЛГ. Об относительной гиперэстрогенемии у больных РЭ и ГП с МС свидетельствует достаточно выраженное снижение уровня прогестерона, что подтверждается ранее полученными данными [10]. Повышение уровня эстрогенов и, прежде всего, неактивной фракции эстрона приводит к гиперсенсибилизации аденогипофиза по отношению к люлиберину, увеличивает продукцию гипоталамусом и самого люлиберина, вследствие чего повышается уровень ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ, что приводит к повышению продукции андрогенов и нарушению фолликулоге-неза [3, 21]. Нарушение стероидогенеза, изменение уровня ЛГ и SHBG вызывают также и гипертесто-стеронемию за счет повышения свободного тестостерона крови при нормальной секреции кортизола и АКТГ на фоне МС [15].

По данным литературы, патогенез МС может быть представлен как последовательность изменений в жировой ткани, печени и мышцах в отличие от существовавшей ранее концепции, отводившей основную роль интраабдоминальной жировой ткани [21]. Полученные данные свидетельствуют, что у пациенток с пролиферативными процессами на фоне МС отмечается значительное повышение уровня атерогенных фракций липидов (ХС, ХС-ЛПНП). Активность липосинтетических ферментов обусловливает развитие триглицери-демии. Наиболее значительным изменениям в липидном обмене у женщин с МС подвергается фракция холестерина, как регулятора жидкости биослоя клеток, усиливается микросвязь биослоя [8]. Встраивание холестерина в мембраны клеток вызывает изменение их структуры и активности ферментов [3]. Печень, получая усиленный при- ток жирных кислот, вероятно, продуцирует более значительные количества липопротеинов очень низкой плотности и ингибирует действие инсулина в инсулиночувствительных тканях, что, в свою очередь, приводит к усугублению инсулинорези-стентности [9, 12].

У пациенток с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне МС отмечено изменение не только липидного спектра крови, но и углеводного обмена. По данным литературы, в этом процессе доминирующая роль принадлежит неферментативному аутоокислительному глико-лизированию и окислительному стрессу [18, 24]. У пациенток с МС отмечена выраженная инсули-норезистентность и, как ее следствие, гиперинсу-линемия. Инсулинорезистентность развивается последовательно, сначала в печени и мышцах, и только при накоплении большого количества липидов в адипоцитах, увеличении их размеров происходит развитие инсулинорезистентности в жировой ткани [27]. Выявленное нарастание уровня инсулина и инсулинорезистентности происходит параллельно с увеличением индекса массы тела и абдоминального типа ожирения и, возможно, является причиной повышения уровня тестостерона и лептина. Известно, что гиперинсулинемия обусловливает нарушения секреторной динамики ЛГ, что подтверждается наличием инсулиновых рецепторов в гипофизе и стимуляцией секреции гонадотропинов в ответ на введение инсулина [14]. Состояние гиперинсулинемии вызывает преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции, а стимулирующее взаимодействие инсулина с ЛГ является одним из ключевых параметров пролиферации эндометрия [11]. Кроме того, гиперсекреция ЛГ и инсулина приводит к дис-регуляции андроген-продуцирующих ферментов и повышению выработки андрогенов яичниками и надпочечниками, с развитием гипертестостероне-мии и дегидроэпиандростеронемии [27].

Исследования последних лет позволили идентифицировать инсулинозависимый гормон – лептин, уровень которого в значительной степени коррелирует с тяжестью метаболических расстройств. В настоящее время исследуются механизмы влияния лептина на формирование пролиферативных процессов в эндометрии [13]. В большинстве случаев при МС уровень лептина повышен, что наблюдалось и в нашем исследовании. Одной из причин лептинорезистентности, помимо дефектов рецепторов лептина и аномалий в структуре связывающего транспортного белка, может быть нарушение прохождения лептина в гипоталамус на уровне гематоэнцефалического барьера [9]. В современной литературе существуют противоречивые данные о взаимодействии лептина с гормонами репродуктивной системы, однако большинство авторов считают, что эстрогены и пролактин стимулируют выработку лептина, а андрогены ее тормозят [3, 16]. Роль лептина в патогенезе пролиферативных процессов в эндометрии дискутируется. В проведенном нами исследовании, показано, что в патогенезе пролиферативных процессов на фоне МС лептин играет существенную роль, вероятно, оказывая прямое воздействие на рецепторы лептина в яичниках, либо опосредованно через влияние лептина на метаболические нарушения и инсулинорезистентность. Повышение уровня лептина в крови при МС взаимосвязано с увеличением атерогенных фракций липидов и снижением ХС-ЛПВП. Это свидетельствует о возможности прямого влияния лептина на метаболизм углеводов и жиров. Взаимосвязь гиперлептинемии и гипертриглицеридемии характеризует энергетический резерв жировой ткани, основного источника синтеза лептина и триглицеридов в организме, так как синтез лептина в адипоцитах непосредственно связан с содержанием в них триглицеридов [4].

Таким образом, состояние гормонального гомеостаза и энергетического баланса у больных раком эндометрия и гиперпластическими процессами на фоне МС характеризуется высокой частотой нарушений с развитием состояния гипертестосте-ронемии, гипопрогестеронемии, гиперинсулине-мии, гиперлептинемии, инсулинорезистентности, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, что свидетельствует о наличии гормональнометаболических параллелей у больных с пролиферативными процессами эндометрия на фоне МС.