Особенности и факторы риска рецидивирования интрадуральных опухолей спинного мозга

Опухоли спинного мозга (ОСМ) включают в себя ряд нозологических единиц и классифи‑ цируются в зависимости от их локализации и гистологического типа [1, 2]. Учитывая топографо‑ анатомические особенности ОСМ, их тотальное удаление в большинстве случаев ассоциировано с высоким риском нежелательных явлений [3], в связи с чем основным методом хирургического лечения ряда опухолей спинного мозга является субтотальная резекция с целью сохранения и/или улучшения качества жизни пациентов [4]. Однако в большинстве случаев субтотальная резекция не‑ которых гистологических типов ОСМ приводит к рецидиву, что значительно снижает эффектив‑ ность хирургического лечения и качество жизни пациентов [5, 6]. За последние два десятилетия с развитием микронейрохирургической техники, современных методов интраоперационной ней‑ ровизуализации и нейронавигации эффективность хирургического лечения опухолей спинного мозга значительно возросла [7]. Благодаря разработке различных минимально‑инвазивных методик, оперативных доступов, способов микронейрохи‑ рургической резекции и нейрофизиологического контроля снизились продолжительность подобных оперативных вмешательств, объем кровопотери, а также частота рецидивов и уровень смертности в данной группе больных [8, 9]. Тем не менее поиск литературных источников в базах данных Pubmed, EMBASE и eLibrary продемонстрировал отсутствие исследований, посвященных изучению особенностей и факторов риска рецидивирования интрадуральных опухолей спинного мозга.

Цель исследования – выявить особенности и факторы риска рецидивирования интрадураль‑ ных опухолей спинного мозга после выполнения микронейрохирургической резекции.

Материал и методы

Выполнено открытое наблюдательное некон‑ тролируемое нерандомизированное моноцентро‑ вое ретроспективное исследование. Предметом изучения являлась медицинская документация пациентов, прооперированных по поводу интра‑ дуральных опухолей спинного мозга (экстра‑ и интрамедуллярных) в период с июля 2009 г. по август 2018 г. Исследование выполнено на базе Центра нейрохирургии НУЗ «Дорожная клиниче‑ ская больница на станции Иркутск‑Пассажирский» ОАО «РЖД‑Медицина» (г. Иркутск, Россия).

Критерии включения в исследование: наличие интрадуральных опухолей спинного мозга; пато‑ морфологическое подтверждение диагноза; статус пациента по индексу Карновского не менее 70 %; добровольное информированное согласие на вклю‑ чение в исследование; выполнение оперативного вмешательства в соответствии со стандартным протоколом; отсутствие противопоказаний к про‑ ведению химиотерапии.

Критерии исключения: тяжелые нарушения проводимости и ритма сердца; тяжелое течение артериальной гипертензии; декомпенсированный сахарный диабет; тяжелая сердечная и/или дыха‑ тельная недостаточность; тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность; множественное мета‑ статическое поражение; беременность; лактация.

Всем пациентам в предоперационном периоде выполнены комплексное клинико‑неврологическое обследование, а также МРТ спинного мозга на уровне поражения с внутривенным контрастиро‑ ванием в различных режимах с помощью аппарата Siemens Magnetom Essenza 1,5 Тл (Siemens, Герма‑ ния) (рис. 1). Во всех случаях удаление опухолей проведено одной хирургической бригадой при по‑ мощи микронейрохирургической техники (рис. 2), интраоперационного нейрофизиологического мониторинга ISIS IOM (Inomed, Германия) и под увеличением операционного микроскопа OPMI Pentero 900 (Carl Zeiss, Германия). Для оценки сте‑

Рис. 1. Интрадуральная экстрамедуллярная опухоль спинного мозга (шваннома). МРТ позвоночника: А – Т2-ВИ, сагиттальный срез; Б – Т2-ВИ, аксиальный срез пени резекции опухолей использованы критерии Vogelbaum et al. [10], согласно которым удаление более 90–98 % опухолевой ткани соответствует максимальной или тотальной резекции, менее 90 % – субтотальной резекции. Степень резекции опухолевой ткани оценивалась при сравнении пред‑ и послеоперационных МРТ‑изображений спинного мозга с внутривенным контрастирова‑ нием, полученных через 48–72 ч после операции. Сравнение МРТ‑изображений выполнялось двумя врачами‑рентгенологами. При возникновении разногласий относительно объема резекции, ито‑ говое решение принималось коллегиально всем авторским коллективом. При прогнозировании злокачественной природы опухоли и/или ее вы‑ сокого пролиферативного потенциала по данным диффузионно‑взвешенной МРТ [11] использо‑ вана флуоресцентная навигация с препаратом 5‑аминолевулиновой кислоты Аласенс (НИОПИК, Россия) в режиме визуализации Blue‑400 согласно современным клиническим рекомендациям [12]. Удаленные объемные образования подвергались гистологическому исследованию (рис. 3, 4). Адъю‑ вантная химиолучевая терапия злокачественных интрадуральных ОСМ проводилась в соответствии с клиническими рекомендациями Ассоциации нейрохирургов России от 2013 г.

Рис. 2. Этапы тотальной микронейрохирургической резекции интрадуральной экстрамедуллярной опухоли спинного мозга (шваннома): А – острая арахноидальная диссекция; Б – отделение острым путем опухоли от корешка спинного мозга; В – ложе опухоли после тотального удаления. Опухоль указана одной стрелкой, корешок спинного мозга – двумя стрелками

Рис. 3. Микрофото. Шваннома эпителиоидного типа. Световая микроскопия, окраска гематоксилином и эозином, ×100

Рис. 4. Микрофото. Шваннома эпителиоидного типа.

Иммуногистохимическое исследование, окраска моноклональными антителами MIВ-1, индекс пролиферативной активности Ki67 – 3 %,×100

Определены локализация и гистологические ва‑ рианты интрадуральных опухолей спинного мозга, а также объем микронейрохирургической резекции опухолевой ткани и клиническая эффективность выполненных операций. Также изучены возраст, пол пациентов, факторы риска и особенности рецидивирования интрадуральных спинальных неоплазий. До‑ и послеоперационный клинико‑ неврологический статус пациентов оценивался с помощью модифицированной шкалы McCormick. Локализация и подтверждение рецидива интраду‑ ральных опухолей спинного мозга верифицирова‑ лись с помощью сагиттальных МРТ‑изображений и подтверждалась интраоперационно. Патоморфо‑ логическая характеристика опухолей определялась в соответствии с международной гистологической классификацией опухолей центральной нервной системы (ВОЗ, 2016 г.) [13].

Протокол исследования одобрен этическим ко‑ митетом ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здраво‑ охранения Российской Федерации (протокол № 7/1 от 10.02.17). Исследование проводилось в соот‑ ветствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларации [14].

Статистическую обработку данных проводили c помощью программного обеспечения Microsoft Excel 2010. Полученные данные представлены в виде средних значений и их стандартных отклоне‑ ний. Межгрупповое сравнение данных выполнено с помощью t‑теста Стьюдента. При сравнении значений, распределение которых отличалось от нормального, применялся U‑тест Манна – Уит‑ ни. Категориальные переменные выражались в процентах, а их межгрупповое сравнение прово‑ таблица 1

Локализация и патоморфологическая характеристика интрадуральных опухолей спинного мозга

Количество пациентов Локализация опухолей

(n=196)

Шейный отдел              68 (34,7 %)

Грудной отдел                31 (15,8 %)

Поясничный отдел             97 (49,5 %)

Патоморфологическая характеристика опухолей

Шванномы 53 (27,0 %) Менингиомы 7 (3,5 %) GI 4 (2,0 %) GII 2 (1,0 %) GIII 1 (0,5 %) Эпендимомы 46 (23,4 %) GI 42 (21,4 %) GII 3 (1,5 %) GIII 1 (0,5 %) Интрадуральные метастазы 6 (3,0 %) Астроцитарные опухоли 36 (18,3 %) GI 18 (9,1 %) GII 12 (6,1 %) GIII 5 (2,5 %) GIV 1 (0,5 %) Гемангиобластомы 19 (9,7 %) Дермоидные кисты 7 (3,57 %) Нейрофибромы 3 (1,5 %) Гемангиома 8 (4,0 %) Липома 5 (2,5 %) Гамартома 6 (3,0 %) дилось с помощью критерия χ2. Кривые Каплана -Мейера применяли для оценки безрецидивной вы‑ живаемости [15]. Вероятность безрецидивной вы‑ живаемости представлена в виде медианы и 95 % доверительного интервала (95 % ДИ). Сравнение кривых безрецидивной выживаемости выполнено с помощью логарифмического рангового критерия Мантеля–Кокса [16]. Влияние различных факто‑ ров на риск рецидива интрадуральных опухолей оценивалось методом множественного логистиче‑ ского регрессионного анализа. Порог значимости р равен 0,05.

Результаты

В исследование включены медицинские карты 196 пациентов с интрадуральными экстраме‑ дуллярными и интрамедуллярными опухолями спинного мозга. Из них – 85 женщин и 111 муж‑ чин, возраст которых варьировал от 31 до 75 лет (средний возраст – 54,8 ± 12,7 года).

Локализация и патоморфологическая харак‑ теристика интрадуральных опухолей спинного мозга представлены в табл. 1. Согласно междуна‑ родной гистологической классификации опухолей центральной нервной системы (ВОЗ, 2016 г.) к злокачественным интрадуральным неоплазиям отнесены следующие ОСМ: анапластические менингиомы (GIII), эпендимомы (GII–III), интра‑ дуральные метастазы, диффузные астроцитомы (GII) и астроцитарные опухоли высокой степени злокачественности (GIII–IV). Доброкачественные интрадуральные опухоли спинного мозга верифи‑ цированы у 167 (85,2 %), злокачественные – у 29 (14,8 %) пациентов. Снижение степени неврологи‑ ческого дефицита после выполнения оперативного вмешательства отмечено в 116 (59,1 %) случаях, у 47 (24,0 %) пациентов неврологический статус остался прежним, у 33 (16,8 %) больных отмече‑ но ухудшение степени неврологического дефи‑ цита по модифицированной шкале McCormick. Среди основных послеоперационных клинико‑ неврологических симптомов необходимо отме‑ тить нарушение чувствительности, выраженный болевой синдром в области оперативного вмеша‑ тельства, атаксию и нарушение функций органов малого таза (табл. 2).

Тотальная микронейрохирургическая резекция интрадуральных опухолей спинного мозга до‑ стигнута у 140 (71,4 %) пациентов, субтотальная резекция – у 22 (11,2 %), частичная резекция – таблица 2 характеристика послеоперационного клинико-неврологического статуса пациентов

Локализация опу‑ холей Нарушения чув‑ ствительности Выраженный боле‑ вой синдром Атаксия Нарушение функций органов малого таза Двигательные нарушения Шейный отдел 18 13 9 3 8 (9,1 %) (6,6 %) (4,6 %) (1,5 %) (4,0 %) Грудной отдел 13 10 6 4 (6,6 %) (5,1 %) (3,0 %) ‑ (2,0 %) 15 11 8 5 13 Поясничный отдел (7,6 %) (5,6 %) (4,0 %) (2,5 %) (6,6 %) Всего 46 34 23 8 25 (23,3 %) (17,3 %) (11,6 %) (4,0 %) (12,6 %) таблица 3

Зависимость объема оперативного вмешательства от гистотипа интрадуральных опухолей спинного мозга

Гистотип опухолей	Объем оперативного вмешательства
	Тотальная резекция	Субтотальная резекция	Частичная резекция	Биопсия / Декомпрес‑ сия
Шванномы	52 (98,2 %)	1 (1,8 %)	‑	‑
Менингиомы	6 (85,7 %)	1 (14,3 %)	‑	‑
Эпендимомы	41 (89,1 %)	2 (4,4 %)	2 (4,4 %)	1 (2,1 %)
Интрадуральные мета‑ стазы	2 (33,3 %)	2 (33,3 %)	1 (16,7 %)	1 (16,7 %)
Астроцитомы	7 (19,4 %)	9 (25,0 %)	16 (44,4 %)	4 (11,2 %)
Гемангиобластомы	18 (94,7 %)	1 (5,3 %)	‑	‑
Дермоидные кисты	4 (57,1 %)	1 (14,3 %)	1 (14,3 %)	1 (14,3 %)
Нейрофибромы	2 (66,7 %)	1 (33,3 %)	‑	‑
Гемангиома	7 (87,5 %)	1 (12,5 %)	‑	‑
Липома	‑	1 (20,0 %)	2 (40,0 %)	2 (40,0 %)
Гамартома	1 (16,7 %)	2 (33,3 %)	3 (50,0 %)	‑
Всего	140 (71,4 %)	22 (11,2 %)	25 (12,7 %)	9 (4,6 %)

Рис. 5. Показатели безрецидивной выживаемости по методу Каплана – Мейера у пациентов с доброкачественными и злокачественными интрадуральными опухолями спинного мозга

у 25 (12,7 %) пациентов, биопсия или декомпрессия спинного мозга и/или его корешков выполнена у 9 (4,6 %) больных. Зависимость объема оператив‑ ного вмешательства от гистотипа интрадуральных ОСМ представлена в табл. 3.

Рецидив интрадуральных опухолей спинного мозга в различные периоды послеоперационного наблюдения отмечен у 85 (43,3 %) пациентов. При этом рецидивы доброкачественных интраду‑ ральных неоплазий спинного мозга возникли в 73 (43,7 %) случаях, злокачественных – в 12 (41,3 %) наблюдениях. Вероятность безрецидивной выжи‑ ваемости пациентов с доброкачественными интра‑ дуральными ОСМ (43,3 (95 % ДИ, 38,7–48) мес) значимо превышала аналогичный показатель при злокачественных новообразованиях (27,6 (95 % ДИ, 20,5–34,2) мес) (p<0,001) (рис. 5). Рецидивы опухолей спинного мозга верифицированы у 49 (25,0 %) мужчин и у 36 (18,3 %) женщин, при этом значимых различий в зависимости от пола не обнару‑ жено (p=0,246). Среди больных с рецидивами интра‑ дуральных неоплазий спинного мозга у 31 (36,4 %) наблюдался неврологический дефицит I–II сте‑ пени по модифицированной шкале McCormick, III степени – у 47 (55,3 %), IV–V степени – у 7 (8,2 %) пациентов (p<0,001).

Необходимо отметить, что у пациентов, впервые оперированных по поводу интрадуральной опухо‑ ли спинного мозга и имеющих высокую степень (III–V степени) неврологического дефицита по шкале McCormick, значимо чаще наблюдались рецидивы (p<0,001). Рецидив интрадуральных новообразований спинного мозга отмечен у 19 (16,2 %) из 117 пациентов, которым была выполне‑ на тотальная микронейрохирургическая резекция опухолевой ткани, и во всех случаях после субто‑ тальной, частичной резекции или биопсии ОСМ. Рецидив спинальных опухолей интрадуральной локализации отмечен у 5 (5,88 %) пациентов в возрасте менее 40 лет, у 58 (68,2 %) – в возрасте 40–60 лет, у 22 (25,8 %) – старше 60 лет.

Анализ влияния различных факторов на вы‑ полнение тотальной микронейрохирургической резекции интрадуральных опухолей спинного мозга показал, что доброкачественные опухоли (χ2=34,7, p<0,05), неоплазии грудной и пояснично‑ крестцовой локализации (χ2=10,3, p<0,05), низкая степень неврологического дефицита по шкале McCormick (χ2=31,5, p<0,05), отсутствие признаков сирингомиелии/сирингобульбии (χ2=13,2, p<0,05), а также экстрамедуллярная локализация (χ2=12,6, p<0,05) значимо позволяют достигнуть тотальной микронейрохирургической резекции. При этом шейная локализация интрадуральных опухолей спинного мозга (χ2=14,6, p=0,43), злокачественные новообразования (χ2=28,2, p=0,17), наличие при‑ знаков сирингомиелии/сирингобульбии (χ2=19,8, p=0,51), высокая степень неврологического дефи‑ цита по шкале McCormick (χ2=23,8, p=0,38) и ин‑ традуральная локализация опухолей не позволяют достигнуть тотальной микронейрохирургической резекции.

Множественный логистический регрессионный анализ продемонстрировал, что злокачественные новообразования (χ2=34,8, p<0,05), шейная и грудная локализация опухолей (χ2=8,4, p<0,05), высокая степень неврологического дефицита по модифицированной шкале McCormick (χ2=12,9, p<0,05), выполнение частичной резекции, биопсии опухолевой ткани или декомпрессии невральных структур (χ2=9,7, p<0,05) и интрамедуллярная локализация значимо повышают риск рецидива. С другой стороны, доброкачественные интраду‑ ральные опухоли спинного мозга (χ2=25,4, p=0,38), пояснично‑крестцовая локализация (χ2=12,4, p=0,41), низкая степень неврологического дефи‑ цита по модифицированной шкале McCormick (χ2=32,6, p=0,66), выполнение субтотальной и тотальной резекции (χ2=28,5, p=0,19) и экстраме‑ дуллярная локализация объемных образования (χ2=17,5, p=0,37) не влияют на риск развития рецидива.

Обсуждение

По данным литературы, интрадуральные опухо‑ ли являются наиболее распространенной группой ОСМ. Так, интрадуральные экстрамедуллярные опухоли составляют 53–68,5 % всех опухолей спинного мозга. В свою очередь, частота интра‑ дуральных интрамедуллярных опухолей спинного мозга варьирует от 10 до 18 % от общего числа ОСМ [17]. Для интрадуральных опухолей спинного мозга характерно большое количество гистологических вариантов и отсутствие клинико‑неврологических проявлений на ранних стадиях заболевания. По этой причине у большей части пациентов с данной пато‑ логией оперативное вмешательство осуществляется на поздних стадиях заболевания, что напрямую влияет на эффективность хирургического лечения и прогноз [18]. С развитием современных методов нейровизуализации появилась возможность ранней диагностики новообразований ЦНС, в том числе и интрадуральных опухолей спинного мозга. Кроме того, стремительное развитие микронейрохирургии, роботизированной техники и внедрение новых био‑ медицинских материалов позволили значительно улучшить эффективность хирургического лечения пациентов со спинальными опухолями [19, 20].

Как известно, большая часть интрадуральных ОСМ относится к злокачественным новообра‑ зованиям. При этом подавляющее большинство клинических исследований направлено на изуче‑ ние результатов оперативного лечения доброкаче‑ ственных опухолей спинного мозга, что приводит к снижению хирургической активности в отношении злокачественных спинальных новообразований и расширению показаний к проведению лучевой терапии [21–23]. Микронейрохирургическое вме‑ шательство является основной опцией при лечении опухолей спинного мозга. Вместе с тем хирургиче‑ ское лечение данных неоплазий сопряжено с рядом нежелательных явлений, в том числе и с рецидивом опухолей [24].

В исследовании J. Klekamp [25] отмечено, что за последние 30 лет частота выполнения тотальной микронейрохирургической резекции ОСМ значи‑ тельно увеличилась. Примерно у 61 % пациентов в послеоперационном периоде отмечены различные клинико‑неврологические проявления, из которых 41,5 % являлись транзиторными. Частота стойкого неврологического дефицита составила 19,5 %, что, по мнению автора, связано с опытом нейрохирургов и предоперационным функциональным состояни‑ ем вещества спинного мозга и его корешков. Также автором исследования наглядно продемонстриро‑ вано, что пациенты с ОСМ грудной локализации, выраженным кровотечением из опухолевой ткани во время резекции, а также злокачественными новообразованиями и/или рецидивами значимо чаще имели стойкий послеоперационный невро‑ логический дефицит.

Причины рецидивирования опухолей спинного мозга до конца не изучены. Доказано, что степень злокачественности опухоли влияет на вероятность рецидива и выживаемость пациентов [26]. За ис‑ ключением некоторых типов астроцитом рецидивы злокачественных опухолей спинного мозга встре‑ чаются практически в 100 % случаев. По этой при‑ чине лучевая терапия является основным методом лечения злокачественных ОСМ [27–29]. C другой стороны, для определенных типов инвазивных интрадуральных опухолей спинного мозга тоталь‑ ная или субтотальная микронейрохирургическая резекция позволяют значимо снизить риск разви‑ тия рецидива и тем самым улучшить результаты лучения. Влияние объема операции на вероятность рецидива эпендимом спинного мозга не доказано. В работе S. Nair et al. [30] показано, что между степенью резекции спинальных астроцитом и значением безрецидивной выживаемости отсут‑ ствует достоверная корреляционная зависимость. Полученные нами данные во многом согласуются с результатами указанного исследования.

Настоящее исследование имеет ряд ограни‑ чений, которые необходимо обозначить. Так, ис‑ следование имеет ретроспективный характер с включением незначительного количества респон‑ дентов, что не могло не отразиться на результатах статистического анализа полученных данных. У большей части пациентов, включенных в иссле‑ дование, опухоли локализовались в поясничном отделе, что также могло повлиять на результаты статистической обработки данных. Стоит отметить, что нами не учитывались соматические факторы и применение интраоперационной флуоресцентной навигации с препаратом 5‑аминолевулиновой кис‑ лоты и достоверность их влияния как на клинико‑ неврологические исходы хирургического лечения исследуемой группы пациентов, так и на вероят‑ ность рецидивирования интрадуральных опухолей спинного мозга. Безусловно, для более объек‑ тивной оценки факторов риска и особенностей рецидивирования интрадуральных спинальных новообразований необходимо проведение даль‑ нейших крупных мультицентровых исследований на большем количестве пациентов.

Заключение

Полученные данные позволяют утверждать, что гистологические особенности, локализация, степень предоперационного клинико‑неврологического дефицита по шкале McCormick и объем выпол‑ ненного оперативного вмешательства являются значимыми факторами риска рецидивирования интрадуральных опухолей спинного мозга. Кли‑ ническая оценка указанных факторов может иметь важное значение при выборе наиболее рациональ‑ ной тактики лечения пациентов с интрадуральны‑ ми спинальными новообразованиями. Необходима дальнейшая разработка и совершенствование микронейрохирургических методов лечения опу‑ холей спинного мозга.