Особенности иммуновоспалительного ответа при пневмококковой пневмонии у пациентов с различными критериями метаболического синдрома

Внебольничная пневмония (ВП) остаётся серьёзной медико-социальной проблемой, занимая лидирующие позиции среди причин инфекционной летальности во всём мире [1]. Значительную долю в структуре ВП составляет пневмококковая пневмония, вызываемая Streptococcus pneumoniae , которая характеризуется высоким риском развития осложнений и госпитализации, особенно у пациентов с коморбидной патологией [2].

В последние десятилетия особое внимание исследователей привлекает метаболический синдром (МС) как независимый предиктор тяжёлого течения и неблагоприятных исходов респираторных инфекций, в том числе и пневмококковой пневмонии [3, 4].

Метаболический синдром, распространённость которого приобрела характер глобальной пандемии, представляет собой кластер взаимосвязанных метаболических нарушений, включающих абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность (и сахарный диабет 2 типа – СД2), дислипидемию и артериальную гипертензию (АГ) [5]. Патогенетической основой, объеди- няющей эти компоненты, является состояние хронического вялотекущего системного воспаления, которое характеризуется нарушением регуляции цитокинового каскада и эндокринной функции жировой ткани [6].

Ключевым звеном в поддержании этого провос-палительного статуса является метаболическая эндотоксемия – повышенный уровень циркулирующего липополисахарида (ЛПС) грамотрицательных бактерий кишечника в системном кровотоке [7]. На фоне абдоминального ожирения и инсулиноре-зистентности происходит повышение проницаемости кишечного барьера («синдром дырявого кишечника»), что способствует транслокации ЛПС и поддерживает хроническую активацию иммунной системы [8, 9]. При манифестации острой инфекции, такой как пневмококковая пневмония, этот «воспалительный фон» может приводить к неадекватно сильному и дисрегулированному системному воспалительному ответу, что клинически реализуется в виде более тяжёлого течения заболевания и повышенного риска осложнений [10].

Однако, несмотря на очевидную клиническую значимость, остаётся недостаточно изученным вопрос о том, как различные комбинации компонентов МС модулируют характер и выраженность системного воспалительного ответа при манифестации пневмококковой инфекции. Большинство исследований рассматривают МС как бинарный феномен (присутствует/отсутствует), в то время как гетерогенность его клинических проявлений может определять различную степень риска. В частности, представляет научный и практический интерес сравнение профиля воспаления у пациентов с доминированием инсулинорезистентности и у пациентов с выраженной дислипидемией, поскольку в основе этих состояний лежат несколько различные патофизиологические механизмы, потенциально по-разному влияющие на иммунный ответ.

Таким образом, стратификация пациентов с пневмококковой пневмонией по составу компонентов метаболического синдрома и комплексная оценка маркеров системного воспаления (С-реактивного белка, прокальцитонина), интерлейкина-6, фактора некроза опухоли- α и уровня эндотоксемии являются актуальной и малоизученной научной задачей.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценить особенности системного воспалительного ответа у пациентов с пневмококковой пневмонией в зависимости от критериев метаболического синдрома с оценкой лейкоцитарного индекса интоксикации и маркеров воспаления.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Настоящее исследование выполнено в формате проспективного сравнительного когортного анализа. В исследование включено 38 пациентов с лабораторно подтверждённой пневмококковой пневмонией (положительный посев мокроты на Streptococcus pneumoniae ). Этиологическая верификация S. pneumoniae проводилась согласно Клиническим рекомендациям РФ (2024) «Внебольничная пневмония у взрослых».

Стратификация пациентов проводилась на основании критериев Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF, 2005). В исследование вошли пациенты, соответствующие следующим кластерам компонентов МС:

Группа A (n=17): абдоминальное ожирение (окружность талии (ОТ) ≥94 см для мужчин и ≥80 см для женщин) в сочетании с сахарным диабетом 2 типа (СД2), артериальной гипертензией (АГ) и гипертриглицеридемией (уровень триглицеридов (ТГ) ≥1,7 ммоль/л).

Группа B (n=12): абдоминальное ожирение + СД2 + сниженный уровень холестерина липопроте- инов высокой плотности (<1.0 ммоль/л для мужчин, <1.3 ммоль/л для женщин).

Группа C (n=9): абдоминальное ожирение + АГ + гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов (ТГ) ≥1.7 ммоль/л).

Критерии включения:

• •    возраст от 18 до 55 лет;

• •    диагноз «пневмония, вызванная S. pneumoniae » (J13);

• •    отсутствие антибактериальной терапии в течение 14 дней до забора материала;

• •    отсутствие вакцинации против пневмококковой инфекции в анамнезе;

• •    отсутствие хронических заболеваний лёгких (ХОБЛ, бронхиальная астма), иммуносупрессии (включая ВИЧ-инфекцию) и острых инфекционных заболеваний на момент включения в исследование;

• •    отсутствие обострений хронических инфекций;

• •    наличие не менее трёх компонентов метаболического синдрома в соответствии с критериями IDF.

Забор периферической венозной крови выполняли при госпитализации. Дополнительно в образцах сыворотки определяли:

• •    Уровень эндотоксина методом LAL-теста с визуальной детекцией коагуляционного ответа (чувствительность 0,01 EU/ml).

• •    Концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли- α (ФНО- α ) методом твёрдофазного иммуноферментного анализа.

• •    Соотношение CD4+/CD8 методом проточной цитометрии, процентное содержание основных субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+)

• •    Уровни С-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина (ПКТ), глюкозы, триглицеридов (ТГ) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на автоматическом биохимическом анализаторе.

Для расчёта лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) использовали метод В.К. Островского. Индекс определяли на основании развёрнутой лейкоцитарной формулы общего анализа крови по оригинальной формуле, учитывающей относительное содержание различных форм гранулоцитов (миелоцитов, юных, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов), а также лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и плазматических клеток.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием надстройки BioStat для Microsoft Excel 2019. Распределение количественных признаков оценивали с помощью критерия Шапиро – Уилка. Так как большинство показателей статистически значимо отличалось от нормального распределения (p<0,05), данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха (Me [Q25; Q75]). Показатели иммунного статуса (CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+) имели распределение, близкое к нор- мальному, и представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD). С учётом небольшого объёма выборок для межгруппового сравнения использовали непараметрический критерий Крускала – Уоллиса. Статистически значимыми считали различия при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты исследования выявили статистически значимые различия в интенсивности системного воспалительного ответа и уровне эндотоксемии между группами пациентов с различными комбинациями компонентов метаболического синдрома (табл. 1).

Наиболее выраженная активация воспалительного каскада была зарегистрирована в группе A. У этих пациентов медианные уровни ключевых маркеров системного воспаления достоверно превышали показатели других групп: С-реактивный белок (СРБ) – 351,0 [294,0; 372,0] мг/л, прокальцитонин (ПКТ) – 5,80 [4,60; 6,30] нг/мл, интерлейкин-6 (ИЛ-6) – 229,0 [194,0; 252,0] пг/мл (p<0,01 для всех сравнений с группами B и C).

Параллельно у пациентов группы A был зафиксирован максимальный уровень метаболической эндотоксемии – 1,46 [1,29; 1,55] EU/ml, что также зна- чимо отличалось от показателей в группе B (0,90 [0,87; 0,95] EU/ml; p<0,001) и группе C (1,26 [1,20; 1,31] EU/ml; p<0,05).

По сравнению с пациентами группы B медианные уровни С-реактивного белка у пациентов группы A были выше примерно в 1,8 раза, прокальцитонина – в 1,8 раза, интерлейкина-6 – в 1,7 раза, ФНО- α – в 1,8 раза, показатель эндотоксемии – в 1,6 раза.

При сопоставлении с группой C различия носили менее выраженный характер: уровень С-реактивного белка превышал показатели примерно в 1,3 раза, прокальцитонина – в 1,4 раза, интерлейкина-6 – в 1,2 раза, ФНО- α – в 1,3 раза, уровень эндотоксемии – в 1,2 раза, что указывает на более выраженную интенсивность системного воспалительного ответа у пациентов группы A.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что наличие сахарного диабета 2 типа в структуре МС ассоциировано с достоверно более высокими уровнями СРБ, прокальцитонина, ФНО- α , эндотоксемии при пневмококковой пневмонии, в то время как комбинация без СД2, но с дислипидемией, обуславливает промежуточный по тяжести воспалительный ответ.

Таблица 1. Отдельные показатели системного воспаления и эндотоксемии у пациентов в группах сравнения Table 1. Selected indicators of systemic inflammation and endotoxemia in patients in the comparison groups

Параметр	Группа A (n=17)	Группа B (n=12)	Группа C (n=9)	p
СРБ, мг/л	351,0 [294,0; 372,0]	190,5 [179,0; 205,0]	271,0 [262,0; 289,0]	p A-B <0,001 p A-C =0,003 P B-C <0,001
ПКТ, нг/мл	5,80 [4,60; 6,30]	3,20 [2,95; 3,40]	4,30 [4,10; 5,20]	p A-B <0,001 p A-C =0,002 p B-C <0,001
ИЛ-6, пг/мл	229,0 [194,0; 252,0]	135,5 [122,5; 142,0]	188,0 [179,0; 195,0]	p A-B <0,001 p A-C =0,007 p B-C <0,001
ФНО- α , пг/мл	27,90 [22,40; 31,80]	15,45 [14,10; 18,90]	21,80 [19,80; 23,90]	p A-B <0,001 p A-C =0,012 p B-C <0,001
Эндотоксемия, EU/ml	1,46 [1,29; 1,55]	0,90 [0,87; 0,95]	1,26 [1,20; 1,31]	p A-B <0,001 p A-C =0,018 p B-C <0,001

Примечание. Здесь и далее: p – уровень статистической значимости различий между тремя группами, рассчитанный с использованием непараметрического критерия Крускала – Уоллиса; p A-B – уровень статистической значимости различий между группами A и B; p A-C – уровень статистической значимости различий между группами A и C; p B-C – уровень статистической значимости различий между группами B и C. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Исследование клеточного иммунитета выявило значимые различия между группами, отражающие различную степень иммунной дисфункции на фоне острой пневмококковой инфекции (табл. 2).

У пациентов группы А отмечался значительный лейкоцитоз (14,8±1,3×10⁹/л) с преобладанием нейтрофилов (81,8±3,1%) и сопутствующей лимфопенией (14,8±2,5%), что свидетельствует о напряжённом системном воспалении. Данная картина была подтверждена максимальными значениями лейкоцитар- ного индекса интоксикации (ЛИИ) – 9,4±1,4, достоверно превышающими показатели групп B и C (p<0,01).

Выявление дисбаланса в субпопуляционном составе лимфоцитов у пациентов группы A в виде значимого снижения относительного содержания CD4+ лимфоцитов (33,8±2,2%) на фоне повышения CD8+ клеток (30,6±2,2%) привело к изменению иммуноре-гуляторного индекса (CD4+/CD8+=1,14±0,14), что указывает на иммунную дисфункцию.

По сравнению с пациентами группы B, значение иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+ у паци- 50

ентов группы A было ниже примерно в 1,5 раза, тогда как при сопоставлении с группой C снижение составляло около 1,4 раза, что свидетельствует о более выраженном нарушении иммунорегулятор-ного баланса и подтверждает наличие иммунной дисфункции у пациентов группы A.

Таким образом, у пациентов группы А с пневмококковой пневмонией формируется специфический иммунный профиль, характеризующийся признаками иммунной дисрегуляции по сравнению с пациентами группы В и С.

Таблица 2. Отдельные показатели иммунного статуса у пациентов в группах сравнения

Table 2. Selected indicators of immune status in patients in comparison groups

Параметр	Группа A (n=17)	Группа B (n=12)	Группа C (n=9)	p
Лейкоциты, ×10⁹/л	14,8±1,3	12,2±0,7	13,7±0,4	p A-B < 0,001 p A-C = 0,022 P B-C <0,001
Нейтрофилы, %	81,8±3,1	76,9±1,8	80,1±1,2	p A-B <0,001 p A-C = 0,128 p B-C <0,001
Лимфоциты, %	14,8±2,5	18,9±1,7	15,9±1,0	p A-B <0,001 p A-C = 0,241
				p B-C <0,001
CD3+, %	64,5±3,8	70,8±2,4	67,0±1,9	p A-B <0,001 p A-C = 0,089 p B-C = 0,003
CD4+, %	33,8±2,2	42,4±2,0	38,4±1,7	p A-B <0,001 p A-C <0,001 p B-C <0,001
CD8+, %	30,6±2,2	23,2±1,8	26,2±2,2	p A-B <0,001 p A-C <0,001 p B-C = 0,003
CD4+/CD8+	1,14±0,14	1,75±0,17	1,58±0,08	p A-B <0,001 p A-C <0,001 p B-C = 0,021
ЛИИ	9,4±1,4	5,5±0,8	7,7±0,6	p A-B <0,001 p A-C = 0,003 p B-C <0,001

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведённое исследование демонстрирует влияние компонентов метаболического синдрома на характер системного воспалительного ответа и клинические исходы у пациентов с пневмококковой пневмонией. Полученные данные согласуются с современными представлениями о МС как о состоянии хронического вялотекущего воспаления, создающего неблагоприятный «иммунный фон» для развития острых инфекций [6, 11].

Наиболее выраженные нарушения были зафиксированы у пациентов с абдоминальным ожирением в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией и гипертриглицеридемией. У этих пациентов выявлен дстоверно более высокий уровень ключевых маркеров системного воспаления (СРБ, ПКТ, ИЛ-6), а также эндотоксемии по сравнению с показателями пациентов других групп. Это подтверждает гипотезу о том, что сочетание абдоминального ожирения, СД2, АГ и дислипидемии обладает синергетическим провоспалительным эффектом [12, 13]. Выявленные взаимосвязи между уровнем эндотоксемии, концентрацией триглицеридов и показателями инсулинорезистентности подтверждают ключевую роль метаболической эн- дотоксемии в поддержании системного воспаления при МС, что согласуется с данными о связи эндотоксемии с неблагоприятным метаболическим профилем [14]. Повышенная проницаемость кишечного барьера, по-видимому, является одним из основных механизмов, усугубляющих тяжесть инфекционного процесса у данной категории больных [15].

Важным показателем является угнетение клеточного звена иммунитета у пациентов группы A, о чём свидетельствует снижение соотношения CD4+/CD8+. Подобный дисбаланс, характерный для состояния иммунной дисфункции, может быть связан с длительным воздействием провоспалительных цитокинов и метаболической эндотоксемии [16, 17].

У пациентов с пневмококковой пневмонией при сочетании различных компонентов МС степень выраженности системного воспалительного ответа может отличаться. Более благоприятные показатели пациентов группы B (абдоминальное ожирение + СД2 + низкий ЛПВП) по сравнению с показателями пациентов группы C (абдоминальное ожирение + АГ + гипертриглицеридемия) позволяют предположить, что именно комбинация с гипертриглицеридемией, тесно ассоциированная с эндотоксемией, вносит наибольший вклад в усиление провоспали- тельного ответа. Это согласуется с данными о том, что триглицериды могут связывать липополисахарид, потенциально облегчая его перенос и продлевая его провоспалительную активность [18].

Ограничением нашего исследования является относительно небольшой размер выборки, что требует проверки полученных результатов на более крупных независимых когортах. Кроме того, перспективным направлением для дальнейших исследований является изучение влияния коррекции выявленных нарушений (например, снижения эндотоксемии) на исходы пневмонии у данной категории пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведённое исследование демонстрирует, что конкретная комбинация компонентов метаболического синдрома значимо модулирует характер системного воспалительного ответа у пациентов с пневмококковой пневмонией.

Наиболее неблагоприятный профиль, характеризующийся максимальным уровнем эндотоксемии, гиперактивацией цитокинового каскада (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли- α , С-реактивный белок, прокальцитонин) и признаками иммунной ди-срегуляции (снижение соотношения CD4+/CD8+, высокий лейкоцитарный индекс интоксикации), сформировался у пациентов группы А, объединяющей абдоминальное ожирение, сахарный диабет 2 типа, артериальную гипертензию и дислипидемию.

Полученные данные позволяют рассматривать сочетание СД2 и дислипидемии в структуре МС как ключевой фактор риска развития дисфункционального иммуновоспалительного ответа при пневмококковой пневмонии. Наличие данного варианта метаболического синдрома ассоциировано с наиболее значительными нарушениями, что обосновывает необходимость активного мониторинга и персонализированного подхода к лечению данной категории пациентов.