Особенности лабораторной диагностики дефицита железа при сердечно-сосудистой патологии: взгляд терапевта

Актуальность

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) во всём мире занимают лидирующие позиции по распространённости и месту в структуре смертности лиц пожилого и старческого возраста. В РФ более 50% населения старше 70 лет имеет сердечно-сосудистую патологию [1].

Известно, что среди факторов, усугубляющих течение ССЗ, одно из важнейших мест принадлежит различным анемиям, встречаемость которых у лиц пожилого и старческого возраста превышает 50% [2]. Несмотря на увеличение с возрастом количества анемий, ассоциированных с новообразованиями, болезнями крови и другой хронической патологией, преобладающей причиной снижения гемоглобина во всех возрастных группах остаётся дефицит железа (ДЖ) [3].

По данным исследований латентный дефицит железа (ЛДЖ) встречается вдвое чаще, чем железодефицитная анемия (ЖДА) [4]. Социально-экономическое значение железодефицитных состояний в целом (дефицит железа, ДЖ) можно охарактеризовать как «скрытую пандемию» [5].

Еще недавно большинством практикующих врачей недостаток железа рассматривался только в контексте диагностики и лечения ЖДА, однако в настоящее время снижение гемоглобина считается только одним из поздних проявлений длительно существующего процесса истощения запасов железа в организме [6], а ЛДЖ и ДЖ являются независимыми предикторами неблагоприятного исхода ССЗ и снижения качества жизни таких больных [1; 6].

Роль дефицита железа в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

Основными причинами ДЖ у возрастных пациентов являются: кровопотеря из желудочно-кишечного тракта (опухолевые и неопухолевые заболевания, приём дезагре-гантов, антикоагулянтов и нестероидных противовоспалительных препаратов), мальнутриция и мальабсорбция (в том числе вследствие приёма ингибиторов протонной помпы), и часто сочетание этих факторов [7].

Влияние ДЖ на развитие ССЗ многообразно и не до конца изучено. Существуют убедительные данные о большей встречаемости ДЖ у пациентов, имеющих ССЗ, в том числе у пациентов с инфарктом миокарда или хронической сердечной недостаточности (ХСН). Также показано обратное влияние ССЗ на качество жизни и эффективность терапии при ДЖ [5]. Часто встречаются в клинической практике и упоминаются в литературе случаи ассоциированных с ДЖ разнообразных нарушений ритма и проводимости.

Железо принимает участие в ключевых метаболических процессах: транспорте кислорода, его хранении, митохондриальных реакциях, участвуя в энергетическом, белковом, жировом и углеводном обменах клеток, в ске-

летной мускулатуре и, особенно, в кардиомиоцитах [8]. Его недостаток приводит к изменениям на всех уровнях метаболизма [5; 8; 9].

ДЖ в митохондриях вызывает нарушение мито-фагии, синтеза гема, приводит к снижению количества железосерных (Fe-S) металлопротеинов (активных центров ферментов, играющих важную роль в переносе электронов) в митохондриях. Такие изменения приводят к снижению активности транспорта электронов и истощению запасов АТФ в клетках. При переключении клеточного дыхания с митохондриального окислительного фосфорилирования на анаэробный гликолиз, происходит накопление внутриклеточного лактата и формируется метаболический ацидоз. В результате происходит нарушение работы Na+/K+-АТФазы, накопление внутриклеточного натрия, нарушение функционирования цитозольного кальция [10–12].

Снижение концентрации внутриклеточного железа в кардиомиоцитах приводит к ускорению апоптоза, развитию фиброза, гликолиза, гипертрофии кардиомиоцитов и снижению их жизнеспособности [13], в том числе и за счёт уменьшения количества нормально функционирующих митохондрий [12; 14–16]. Происходящие процессы приводят к развитию структурной и электрической гетерогенности кардиомиоцитов, электрическому ремоделированию миокарда, дисбалансу вегетативной регуляции сердца и способствуют развитию аритмий.

Доказана роль железа как антигипоксанта, оказывающего протективное действие на миокард и в условиях гипоксии. ДЖ непосредственно приводит к снижению сократимости и ухудшению расслабления миокарда [6].

В экспериментах in vitro установлено, что в условиях ДЖ площадь и скорость сокращения кардиомиоцита снижается в 2 раза. После добавления трансферрин-связанного железа сократительная функция полностью восстанавливалась, однако релаксация кардиомиоцитов нормализовалась лишь частично. В последнее десятилетие приобретает актуальность, но остается не решенным вопрос о возможном влиянии химических элементов (ХЭ), в том числе токсичных (свинец, барий, кадмий, висмут, алюминий, ртуть, бериллий, таллий и др.), потенциально токсичных (стронций, никель, литий, сурьма, мышьяк, ванадий, олово и др.), эссенциальных (кальций, калий, магний, натрий, фосфор, сера, хром, медь, железо, йод, кобальт, марганец, молибден, селен, цинк и др.) и условно эссенциальных (бор, кремний, ванадий и др.) на биоэлектрические процессы в сердечной мышце, приводящие к нарушению ритма сердца. Клетки миокарда, как и любой другой возбудимой ткани, поляризованы: мембрана кардиомиоцитов снаружи заряжена положительно, изнутри – отрицательно [17–23]. Это обусловлено различным содержанием ионов натрия (Na+) и калия (K+) по обе стороны мембраны – внутри кардиомиоцита больше K+, а снаружи – Na+ [24].

Поддержание разности концентрации калия и натрия по обе стороны мембраны достигается с помощью натрий-калиевого насоса – фермента Na+-K+-АТФ-азы, белковые молекулы которого встроены в мембрану. Он расщепляет АТФ и использует высвобождающуюся энергию для противоградиентного выведения натрия из клетки и закачивания калия в нее [24; 25].

Также одним из обязательных условий для возникновения потенциала действия (ПД) является наличие кальция в кардиомиоцитах. Вход Ca2+ в кардиомиоциты происходит при непосредственном участии двухвалентных катионов Mn2+, Fe2+, Zn2+, P2+ и V2+ [26].

Поступление в клетку Ca2+ замедляется при дефиците этих ХЭ, возникающем при превышении допустимого содержания в организме их антагонистов – токсичных и потенциально токсичных свинца, алюминия, кадмия, стронция, никеля и мышьяка. Вышеизложенные механизмы, приобретают особенную актуальность в условиях ДЖ и лежат в основе возникновения или усугубления проявлений аритмий. Дефицит внутриклеточного железа приводит к снижению систолической функции и стойкому нарушению диастолической функции сердца, что продемонстрировано in vitro и подтверждено клиническими наблюдениями [27; 28]. Такие изменения способствуют ремоделированию камер сердца, гипертрофии миокарда с последующим развитием кардиомегалии [12]. Все перечисленные процессы приводят к снижению переносимости физических нагрузок, качества жизни, росту смертности и частоты госпитализаций [12].

Проблемы лабораторной диагностики дефицита железа в клинической практике

ЖДА является наиболее частым сопутствующим синдромом, обычно не вызывая трудностей в диагностике. При значительном снижении запасов железа в организме появляются яркие симптомы развития анемического синдрома, лабораторными признаками которого являются снижение уровня гемоглобина (менее 130 г/л у мужчин и менее 120 г/л у женщин), уменьшение показателей среднего содержания гемоглобина (MCH) и показателей среднего объёма (MCV) эритроцитов, в сочетании с изменением морфологии эритроцитов (гипохромия эритроцитов и анизоцитоз со склонностью к микроцитозу) [29].

Всем пациентам с анемическим синдромом рекомендуется исследовать сывороточные показатели обмена железа (уровень ферритина, трансферрина сыворотки, железосвязывающую способность сыворотки (ЖСС), уровень железа сыворотки крови и коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТЖ). Наличие вышеперечисленных лабораторных изменений при типичной клинической картине будут свидетельствовать о наличии абсолютного ЖД, подтверждая наличие ЖДА. Однако развитию анемии предшествует период ЛДЖ, где лабораторными критериями будут низкие показатели сывороточного железа и ферритина при нормальном уровне гемоглобина.

Различают три стадии ДЖ: прелатентный, латентный и манифестный:

• 1.    Прелатентный дефицит железа в организме связан с истощением запасов железа в депо, признаком чего является снижение уровня ферритина в сыворотке крови при нормальных значениях сывороточного железа.

• 2.    Латентный ДЖ развивается при отсутствии восполнения ЖД, приводя к снижению активности тканевых ферментов (цитохромов, каталазы, сукцинатдегидрогеназы и др.) с появлением признаков сидеропенического синдрома. Критерием данной стадии является снижение концентрации ферритина и содержания железа в сыворотке крови.

• 3.    Манифестный ДЖ, или ЖДА, возникает при снижении «гемоглобинового фонда» железа и проявляется анемическим и сидеропеническим синдромами в сочетании со снижением уровня гемоглобина.

Необходимо помнить, что ни один показатель обмена железа не может в отдельности служить критерием ЖДА: необходимо оценивать все показатели в совокупности. Нормальным уровнем сывороточного железа считается 10,7–32,2 мкмоль/л, однако данный показатель изменчив, и, кроме типичных случаев снижения, в случае нормальных или повышенных значений не позволяет исключить ЖДА. Показатель сывороточного железа может также снижаться и при анемии хронических заболеваний (АХЗ), с которой наиболее часто проводится дифференциальная диагностика ЖДА.

Отличительным признаком истинной ЖДА являются низкий уровень сывороточного ферритина (СФ), отражающий истощение тканевых запасов железа (референсными значениями является уровень 11,0–306,8 нг/мл), однако проблема использования данного показателя заключается в том, что его повышение не всегда отражает истинный объем запаса железа, так как ферритин является белком острой фазы, повышаясь при воспалительных, онкологических заболеваниях и заболеваниях печени.

Сывороточный гликозилированный ферритин содержит очень малое количество железа, в отличие от тканевого ферритина, а появление негликозилированного ферритина в крови не связано с запасами железа. Общепринято, что СФ является лабораторным маркером ЖД и ЖДА, но необходимо помнить, что при существующем ЖД СФ может повышаться в силу других причин (например, в результате цитолиза). Таким образом, уровень СФ не может служить надежным маркером перегрузки железом, несмотря на данные некоторых авторов [30].

При различных нозологических формах и состояниях референсные уровни СФ различны. При отсутствии воспаления или хронического заболевания уровень ферритина в сыворотке крови сильно коррелирует с запасами железа (1 мкг/л СФ ≈ 10 мг тканевого железа), поэтому ДЖ необходимо исключать при уровне ферритина ниже 30 мкг/л и КНТЖ меньше 16%.

Согласно рекомендациям ВОЗ при наличии воспаления рекомендует диагностировать ДЖ при уровне ферритина менее 30 мкг/л у детей в возрасте до 5 лет и менее 70 мкг/л – у детей старшего возраста и взрослых [31]. А вот при ХСН, требования к уровню ферритина изменяются. Так, уровень ферритина менее 100 мкг/л будет свидетельствовать об абсолютном ДЖ, а показатель 100–300 мкг/л – о функциональном ДЖ в случае сочетании с КНТЖ менее 20%. Такие различия в понятии нормы связаны с наличием хронического воспаления, как неотъемлемого компонента течения процесса [5].

Уровень трансферрина (транспортного белка железа) может являться более надёжным критерием (референсные значения 2–3,6 г/л), но при использовании этого критерия необходима оценка белково-синтетической функции печени, напрямую влияющая на его продукцию. Насыщение трансферрина железом (менее 20%) необходимо для определения низкой доступности железа в плазме для тканей как в абсолютном, так и в функциональном выражении.

Оценка показателей железосвязывающей способности сыворотки крови (референсные значения 46–90 мкмоль/л) и КНТЖ (референсные значения 17,8–43,3%) несомненно являются важными составляющими диагностики, однако они встречаются в рутинной клинической практике не часто, особенно в терапевтических стационарах.

При дифференциальной диагностике между ЖДА и АХЗ достаточно чувствительным критерием считается уровень растворимых рецепторов трансферрина (sTfR) (референсные значения 0,52–1,52 мг/л), являющийся для практической деятельности ещё более редким диагностическим показателем. Уровень sTfR отражает потребности тканей в железе, а соотношение sTfR/log Fer (ферритин) имеет прогностическую ценность для оценки запасов железа в костном мозге (референсные значения 30–400 нг/мл), особенно у пациентов с воспалением. Показатель sTfR также является биомаркером эффективности эритропоэза. Одним из его недостатков могут рассматриваться ограниченная клиническая доступность и различные пороговые значения в разных лабораториях, что обусловлено отсутствием официальной стандартизации данного показателя [31].

Измерение концентрации гепсидина является значимым показателем как для определения ДЖ, так и для дифференциальной диагностики абсолютного ДЖ от функционального. Его оценивают обычно совместно с уровнем ферритина. Однако в рутинной клинической практике показатель не применяется по причине трудной интерпретации нормальных или высоких значений. Как и уровень ферритина в сыворотке, уровень гепсидина может повышаться у пациентов с островоспалительными реакциями.

Кроме «маркеров», определяемых в сыворотке крови, существуют показатели определяемые в тканях (костный мозг, миокард). Hao Zhang и соавт. оценивали миокарди-

альный ДЖ (МДЖ) по содержанию железа в кардиомиоците у пациентов после трансплантации (инвазивно, и с помощью МРТ) и выявили его высокую встречаемость в поздней стадии ХСН, а Leszek P. и соавт. выявили корреляцию МДЖ с уровнем sTfR [5]. Получается, что уровень сывороточных маркеров ДЖ не соответствует показателю МДЖ при ССЗ, а рутинное проведение МРТ с этой целью не выполнимо.

«Золотым стандартом» диагностики для верификации абсолютного ДЖ является отсутствие окрашиваемого железа в пунктате костного мозга. Характерной особенностью костного мозга при ЖДА является уменьшение количества сидеробластов – эритрокариоцитов, содержащих гранулы железа (в норме 20–40%).

В настоящее время для подтверждения диагноза ЖДА исследование костного мозга не рекомендуется, однако доказано, что среди пациентов с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка (СНнФВ) распространенность ДЖ увеличивается более чем в 10 раз [32]. Этот инвазивный метод не рекомендован и практически не используется в повседневной клинической практике, но даёт понимание того, насколько высокой может быть реальная распространённость ДЖ, особенно среди пациентов с СНнФВ [32]. Показанием к исследованию костного мозга является упорная, резистентная к лечению анемия и/или наличие других цитопений (лейко- или тромбоцитопении) [33].

Таким образом, независимо от выявленной корреляции многих лабораторных показателей (sTfR, КНТЖ, гепсидин) и возможностей определения МДЖ на МРТ, использование их в клинической практике по причине малодоступности и высокой стоимости ограничены и единственными используемыми показателями являются уровень сывороточного железа и ферритин.

Заключение

Многочисленными исследованиями, проведенными как на тканевом, так и на системном уровне, доказано, что ЛДЖ, анемический синдром и ССЗ, с различными осложнениями можно считать взаимоотягощающими заболеваниями. В связи с тем, что ДЖ и ЖДА очень часто развиваются у больных пожилого возраста необходима их адекватная клинико-лабораторная диагностика с использованием современных параметров феррокинетики и обязательным выяснением причины их появления.

Оптимальным методом диагностики железодефицитной анемии (кроме ферритина и уровня сывороточного железа) являются определение коэффициента насыщения трансферрина железом, уровня растворимых рецепторов трансферрина и уровня гепсидина. В настоящее время полностью определить механизмы взаимного влияния заболеваний друг на друга затруднительно, в связи с недоступностью некоторых диагностически значимых показателей для рутинной практики, а доступные лабораторные исследования не в полной мере позволяют выявлять миокардиальный дефицит железа.