Особенности лечения пациентов с нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы в зависимости от дифференцировки

Актуальность

Нейроэндокринные опухоли представляют собой редкую и гетерогенную группу новообразований с различными вариантами морфологической картины и клинических проявлений. Данные опухоли могут развиваться в клетках диффузной эндокринной системы различных органов. По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), в США заболеваемость нейроэндокринными опухолями на 1.01.2004 составила 5,25 на 100 000 населения в год. Самая частая локализация (более 60 %) – желудочно-кишечный тракт, в том числе в слепой кишке нейроэндокринные опухоли выявлены в 17 %, в прямой кишке – в 16 %, в поджелудочной железе – в 12 % случаев. Около 30 % нейроэндокринных опухолей встречаются в бронхопульмональной системе [1, 2].

Ежегодная заболеваемость нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы колеблется от 0,2 до 0,4 случая на 100 000 населения и имеет тенденцию к росту [3–5]. Однако истинную частоту установить достаточно сложно, так как НЭПЖ обладают различной функциональной активностью, а некоторые из них имеют латентное течение, являясь случайной находкой при аутопсии. По данным мировой литературы, НЭПЖ составляют 1–2 % всех опухолей данной локализации [6–8]. Рост заболеваемости связан как с улучшением методов визуализации опухоли поджелудочной железы, так и с увеличением общей продолжительности жизни населения [9].

Основным методом лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы вне зависимости от дифференцировки является хирургическое вмешательство [3, 10–12]. Объем оперативного лечения определяется в зависимости от размеров и локализации опухоли, функционального статуса опухоли, наличия метастазов и осложнений опухолевого процесса. Адъювантная химиотерапия нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы для всех степеней дифференцировки не разработана. По данным литературы, стандартом лечения неоперабельных и распространенных форм нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы с дифференци- ровкой G3 является химиотерапия. Частота ответа на химиотерапию у данной группы пациентов составляет 30–50 %. При НЭПЖ G1 и G2 химиотерапия малоэффективна [13–15].

Согласно действующим рекомендациям ENETS (Европейское общество нейроэндокринных опухолей) от 2016 г., при лечении распространенных и неоперабельных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы G1–2 показано назначение аналогов соматостатина (октреотид, ланреотид). Данные рекомендации основаны на двух масштабных клинических исследованиях, в которых изучался антипролиферативный эффект аналогов соматостатина при нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта: CLARINET – плацебо-контролируемое исследование антипролиферативного эффекта ланреотида у пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и более ранняя работа PROMID – плацебо-контролируемое двойное слепое проспективное рандомизированное исследование по изучению эффекта октреотида LAR у пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями средней кишки [16, 17].

Появление таргетной терапии дало новые возможности в лечении пациентов с НЭПЖ, в частности при высокодифференцированных опухолях. Изучение различных сигнальных путей выявило, что mTOR-протеинкиназа серин-треониновой специфичности является компонентом патогенеза нейроэндокринных опухолей. Данный факт послужил основой для изучения эффективности ингибиторов mTOR у больных с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта [18, 19].

Различные исследования показывают, что нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы имеют высокую васкуляризацию, а также продуцирование и секрецию факторов роста, таких как VEGF, EGF, IGF, PDGF, HGF, FGF или TGF-α [20–26]. Сунитиниб, являясь низкомолекулярным ингибитором с мультитаргетной активностью в отношении VEGFR и тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), показал свою эффективность в отношении лечения пациентов с высокодифференцированными НЭПЖ [27, 28].

Цель исследования – анализ отдаленных результатов лечения пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы в зависимости от гистологической дифференцировки опухоли.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ результатов лечения больных с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы в условиях ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики Татарстан (г. Казань) в 2011–18 гг. Всего за данный период наблюдалось 1077 пациентов с опухолями поджелудочной железы, из которых у 50 (4,6 %) пациентов установлен диагноз нейроэндокринные опухоли.

При анализе распределения пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы по полу соотношение мужчин и женщин составило, женщин – 58 %, мужчин – 42 %. Большинство больных относилось к возрастной группе 50–70 лет – 31 (62 %) пациент (табл. 1). Средний возраст вне зависимости от пола – 53 года (от 24 до 82 лет).

Распределение пациентов от стадиям опухолевого процесса, согласно классификации TNM (7-е издание, 2009 г.), представлено следующим образом: почти в половине случаев на момент постановки диагноза была определена IV стадия –

Таблица 1 распределение пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы по возрастным группам

Возраст, лет	Количество пациентов
18–30	4 (8 %)
31–40	4 (8 %)
41–50	8 (16 %)
51–60	14 (28 %)
61–70	17 (34 %)
71–80	2 (4 %)
81 и более	1 (2 %)

Таблица 2

распределение пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы по классификации TNM ( 7 -е издание , 2009 г.)

Стадия		Количество больных
IA	T1N0M0	6 (12 %)
IB	T2N0M0	12 (24 %)
IIA	T3N0M0	4 (8 %)
IIB	T2N1M0 T3N1M0	3 (6 %) 1 (2 %)
III	T4N1M0	3 (6 %)
IV	T1–4N1M1	21 (42 %)

21 (42 %) пациент, I стадия была у 18 (36 %), II стадия – у 8 (16 %), III стадия – у 3 (6 %) больных (табл. 2).

В зависимости от морфологии, уровня пролиферации, индекса Ki67 нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы делятся на высоко- (G1), умеренно- (G2) и низкодифференцированные (G3) [29, 30]. В исследовании чаще всего встречались пациенты с НЭПЖ G1 – 22 (44 %), G2 – 16 (32 %), G3 – 8 (16 %) больных. У 4 пациентов (8 %) степень дифференцировки не была установлена – Gx. Пациентам с Gx необходимо исследование хромогранина А – наиболее информативного неспецифического маркера нейроэндокринных опухолей, чувствительность которого достигает 96 % [31]. Следует также отметить корреляцию уровня хромогранина А и опухолевой массы, что позволяет использовать этот маркер при злокачественных нейроэндокринных опухолях для контроля прогрессирования или эффективности терапии заболевания. В нашем исследовании не всем пациентам с Gx выполнялся анализ на хромогранин А.

Также нами проведен анализ распределения по стадиям в соответствии с классификацией TNM 7-е издание (2009) с учетом степени дифференцировки. На момент постановки диагноза при любой степени дифференцировки чаще всего встречалась IV стадия опухолевого процесса, но наибольшее количество при НЭПЖ с дифференцировкой G2 и G3 (табл. 3). Высокодифференцированная форма (G1) НЭПЖ I стадии была диагностирована у 13 (26 %) пациентов, II стадии – у 4 (8 %), III стадии – у 2 (4 %), IV стадии – у 3 (6 %) больных. У пациентов с НЭПЖ средней дифференцировки (G2) в большинстве случаев выявлялись новообразования IV стадии – в 9 (18 %) случаях, I и II стадии встречались с одинаковой частотой – по 3 (6 %) пациента, III стадия – в 1 (2 %) случае. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы с низкой дифференцировкой (G3) на момент постановки диагноза имели IV стадию в 7 (14 %) случаях, только у 1 (2 %) пациента на момент постановки диагноза была I стадия (табл. 3).

Результаты

За анализируемый период, с 2011 по 2018 г., радикально был прооперирован 31 (62 %) пациент со всеми вариантами диференцировки НЭПЖ. У 27 (54 %) пациентов, которым проведено радикальное лечение, имелась высокодифференцированная форма (G1) нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы. Самой частой операцией была дистальная резекция поджелудочной железы, которая выполнена 28 (56 %) пациентам (табл. 4). Реже проводились операции в объеме панкреатодуоденальной резекции поджелудочной железы – в 3 (6 %) случаях. Паллиативные операции (наложение обходных анастомозов) выполнены 6 (12 %) больным. Хирургическое лечение в связи

Таблица 3 распределение пациентов с нЭПЖ по стадиям в зависимости от степени дифференцировки опухоли

Дифференцировка	I стадия	II стадия	III стадия	IV стадия	Всего
G1	13 (26 %)	4 (8 %)	2 (4 %)	3 (6 %)	22 (44 %)
G2	3 (6 %)	3 (6 %)	1 (2 %)	9 (18 %)	16 (32 %)
G3	1 (2 %)	-	-	7 (14 %)	8 (16 %)
Gx	1 (2 %)	1 (2 %)	-	2 (4 %)	4 (8 %)

Таблица 4 распределение пациентов с нЭПЖ в зависимости от объема операции и степени дифференцировки опухоли

Дифференцировка Панкреатодуоденальная резекция Резекция ПЖ Паллиативные операции G1 2 15 3 G2 1 8 3 G3 - 3 - Gx - 2 - Всего 3 28 6 с распространенностью опухолевого процесса не было выполнено 13 (26 %) пациентам.

Больным, которым хирургическое лечение не было показано, или при прогрессировании процесса после радикальных операций назначалась лекарственная терапия. В нашем исследовании лекарственное лечение было назначено 28 (56 %) пациентам с различными гистологическими вариантами НЭПЖ, чаще при G2 и G3.

Согласно рекомендациям Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) от 2017 г. и European Society for Medical Oncology (ESMO), аналоги соматостатина как самостоятельная терапия применяются при высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы [32]. Из 28 пациентов аналоги соматостатина и иммунотерапия были назначены 19 (67 %) больным с карциноидным синдромом и/или метастатическими НЭПЖ. У большинства пациентов, которым назначались аналоги соматостатина, имелись НЭПЖ умеренной дифференцировки (G2) – 5 (35 %) больных и высокой дифференцировки (G1) – 5 (35 %) пациентов.

В проведенном исследовании длительность приема аналогов соматостатина была различной, у 6 (40 %) пациентов она составила более 1 года при нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы различной степени дифференцировки. У одного пациента длительность терапии составила более 4 лет, поэтому в связи со стабилизацией процесса было решено перевести его в группу наблюдения.

Пациентам с НЭПЖ низкой и умеренной степени дифференцировки при распространенном метастатическом процессе на первом этапе лекарственного лечения обычно назначается химиотерапия. В нашем исследовании химиоте- рапию получали 17 (34 %) больных, чаще всего использовались схемы XELOX – в 7 (41 %) и EC – в 7 (41 %) случаях. Большинство пациентов, которым была назначена химиотерапия, имели гистологический вариант G2 – 7 (41 %), G3 – 5 (29 %), G1 – 3 (17 %) больных.

Таргетную терапию (эверолимус/сунитиниб) получали 4 (8 %) пациента. Из них один пациент, наблюдавшийся с диагнозом: умереннодифференцированная форма (G2) нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы более 15 лет, получал сунитиниб более двух лет. Данный пациент единственный в нашем исследовании, который наблюдался в течение такого длительного периода времени.

При анализе показателей 1-, 3- и 5-летней выживаемости в зависимости от степени дифференцировки нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы установлено, что в группе с более благоприятным прогнозом с высокодифференцированной (G1) НЭПЖ 1-летняя выживаемость составила

Рис. 1. Выживаемость пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы в зависимости от гистологической формы

83 %, 3-летняя – 75 %, 5-летняя выживаемость – 57 % (рис. 1). Однолетняя выживаемость у пациентов с G2 составила 100 %, 3-летняя выживаемость – 14 %. В группе с G3 1-летняя выживаемость не была рассчитана в связи со средней продолжительностью жизни, равной 5,1 мес. Один пациент с G3 наблюдается более 6 лет. По нашему мнению, данный факт связан с ранней стадией (I стадия) и радикальностью выполненной операции.

Заключение

Таким образом, самой частой гистологической формой нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы является G1. На момент постановки