Особенности лимфогенного метастазирования в зависимости от внутриопухолевой гетерогенности немелкоклеточного рака легких у пациентов с разными морфологическими изменениями бронхиального эпителия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности от онкологической патологии. В последнее время уделяется большое внимание поиску прогностических параметров, ассоциированных с риском лимфогенного метастазирования у пациентов, страдающих НМРЛ. Это имеет значение как для решения вопроса об объеме оперативного вмешательства, так и для прогноза течения заболевания в целом [1]. Локорегионарное метастазирование с последующей лимфогенной генерализацией опухолевого процесса может сопровождаться множественным поражением забрюшинных и внутрибрюшных лимфоузлов, канцероматозом плевры и брюшины, что в конечном итоге из-за возникающих осложнений ведет к летальным исходам пациентов с НМРЛ [2].

Наиболее распространенным вариантом немелкоклеточного рака легких является аденокарцинома [3]. В инвазивной аденокарциноме легкого различают пять гистологических паттернов: lepidic, ацинарный, папиллярный, микропапиллярный и солидный. Морфологическая гетерогенность опухоли при НМРЛ имеет прогностическое значение. Так, у пациентов с аденокарциномой легкого благоприятное течение заболевания связывают с наличием lepidic паттерна, а риск лимфогенного метастазирования и канцероматоза плевры – с присутствием в паренхиматозном компоненте новообразования микропапиллярных или солидных структур [4, 5].

Морфологическая гетерогенность плоскоклеточной карциномы описана при раке гортани. Рекомендовано выделять в паренхматозном компоненте данного гистотипа пять паттернов: первый – с ороговением, второй – шиповатый, третий – базалоидный, четвертый – полиморфный и пятый – одиночные опухолевые клетки [6]. Базалоидное строение плоскоклеточной карциномы считается неблагоприятным фактором прогноза. Однако N. An et al. получены противоположные результаты: оказалось, что в случаях с базалоидным строением плоскоклеточной карциномы показатель общей 5-летней выживаемости выше (50,4 %) по сравнению с таковым при ороговевающей и неороговевающей плоскоклеточной карциноме – 37,7 и 38,5 % соответственно [7].

В последнее время появилась информация о возможном значении для прогноза течения НМРЛ состояния эпителия мелких бронхов, смежных с опухолевым узлом. О.В. Панкова и соавт. установили, что сочетание базальноклеточной гиперплазии с плоскоклеточной метаплазией сопровождается повышением частоты рецидивов НМРЛ [8]. Полученные факты авторы объясняли особенностями эпителиально-стромальных взаимодействий, в основе которых лежит неблагоприятный вариант иммуно-воспалительных реакций в бронхах, который ассоциирован с типом воспаления в микроокружении опухоли, способствующим прогрессированию карциномы [9]. В связи с этим представляется интересным изучение связи морфологической гетерогенности аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы легкого с частотой лимфогенного метастазирования у больных с разным состоянием бронхиального эпителия.

Цель исследования ‒ изучение связи морфологического разнообразия немелкоклеточного рака легкого с частотой лимфогенного метастазирования у больных с разным состоянием эпителия в смежных с опухолью бронхах.

Материал и методы

Изучен операционный материал от 90 больных немелкоклеточным раком легкого T1–3N0–2M0, проходивших лечение в торакоабдоминальном отделении НИИ онкологии Томского НИМЦ в период с 2009 по 2017 г. В исследование включено 50 пациентов с плоскоклеточной карциномой и 40 больных с аденокарциномой. Распространенность заболевания определялась согласно международной классификации по системе TNM [10]. У 19 (21 %) больных диагностирована IA, у 14 (16 %) – IB, у 45 (50 %) – IIB и у 12 (13 %) – IIIА стадия НМРЛ. Объем операции соответствовал лобэктомии с ипсилатеральной медиастенальной лимфодиссекцией. Неоадъювантной химиотерапии и интраоперационной лучевой терапии не было. По показаниям пациентам выполнялась адъювантная терапия по стандартным схемам винорелбин + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин.

Материал фиксировался в 10–12 % растворе нейтрального формалина. Проводка материала и изготовление гистологических препаратов осуществлялись по стандартной методике. Препараты окрашивались гематоксилином и эозином. Морфологическую оценку выполняли с использованием светового микроскопа Axio Lab.A1 (Zeiss, Германия) и сканирующего микроскопа Mirax Midi (Zeiss, Германия). Гистотип опухоли установлен согласно классификации WHO 2020 г. [11]. В исследование включены только случаи с плоскоклеточной карциномой и аденокарциномой, для верификации которых выполнено иммуногистохимическое исследование по стандартной методике с использованием антител к Cytokeratine 7 (клон OV-TL 12/30, Novocastra), TTF (клон SPT24, Novocastra), Napsin A (клон NCL-L, Novocastra), р63 (клон 7JUL, Novocastra), Cytokeratine 5/6.

В паренхиматозном компоненте аденокарциномы выделяли структуры типа lepidic, ацинарные, папиллярные, микропапиллярные, солидные и одиночные опухолевые клетки. Lepidic паттерном называли структуры, представленные атипичными клетками кубической формы, выстилающими изнутри альвеолы; ацинарным паттерном – округлые или овальные железы, образованные атипичными клетками; папиллярным паттерном – сосочковые структуры с фиброваскулряной ножкой, выстланные атипичными кубовидными или столбчатыми клетками; микропапиллярным паттерном – мелкие сосочки с отсутствием фиброваскулярной ножки; солидным паттерном – крупные поля и гнезда опухолевых клеток.

В паренхиматозном компоненте плоскоклеточной карциномы выделяли 5 типов структур: первый тип – с ороговением; второй – состоящий из атипичных клеток шиповатого типа без ороговения; третий – состоящий из атипичных клеток базалоидного типа; четвертый – построенный из атипичных клеток с резко выраженным полиморфизмом; пятый – одиночные опухолевые клетки [6]. Определяли наличие перечисленных структур и общее число структур в опухоли (рис. 1).

Оценивали степень дифференцировки опухоли (высокая, умеренная, низкая) в соответствии с классификацией ВОЗ 2020 г. (ВОЗ, публикация: 2021). Изучали состояние стромы новообразования. Выраженность стромы в опухоли в общем и вокруг каждого из исследуемых вариантов структур паренхиматозного компонента новообразования определялась по трехбалльной системе (1 балл – слабо выражена, менее 30 % от ткани опухоли, 2 балла – умеренно выражена, составляет 30–70 % от ткани опухоли, 3 балла – выражена, со-

Рис. 1. Микрофото. Морфологические типы структур паренхиматозного компонента первичной опухоли: аденокарциномы (1.1 – lepidic; 1.2 – ацинарный; 1.3 – папиллярный; 1.4 – микропапиллярный; 1.5 – солидный; 1.6 – отдельные опухолевые клетки) и плоскоклеточной карциномы (1.7 – I тип; 1.8 – II тип; 1.9 – III тип; 1.10 – IV тип; 1.11 – V тип). Окраска гематоксилином и эозином, ×200

Рис. 2. Микрофото. Морфологические изменения бронхиального эпителия вне опухоли: 2.1 – базальноклеточная гиперплазия;

2.2 – плоскоклеточная метаплазия. Окраска гематоксилином и эозином, ×200

Рис. 3. Лимфогенное метастазирование у больных с аденокарциномой легкого с разными морфологическими изменениями бронхиального эпителия в зависимости от: 3.1 – размера опухоли (Т); 3.2 – выраженности стромы опухоли; 3.3 – процента воспалительной инфильтрации стромы опухоли; 3.4 – степени дифференцировки; 3.5 – наличия lepidic паттерна; 3.6 – наличия ацинарного паттерна; 3.7 – наличия папиллярного паттерна; 3.8 – наличия микропапиллярного паттерна; 3.9 – наличия солидного паттерна; 3.10 – наличия одиночных опухолевых клеток; 3.11 – процента lepidic паттерна; 3.12 – процента ацинарного паттерна; 3.13 – процента папиллярного паттерна; 3.14 – процента микропапиллярного паттерна; 3.15 – процента солидного паттерна; 3.16 – процента одиночных опухолевых клеток

Fig. 3. Lymph node metastasis in patients with lung adenocarcinoma with different morphological changes in the bronchial epithelium, depending on: 3.1 – tumor size (T); 3.2 – severity of the tumor stroma; 3.3 – percent of inflammatory infiltration of the tumor stroma; 3.4 – degree of differentiation; 3.5 – the presence of a lepidic pattern; 3.6 – the presence of an acinar pattern; 3.7 – the presence of a papillary pattern; 3.8 – the presence of a micropapillary pattern; 3.9 – the presence of a solid pattern; 3.10 – the presence of single tumor cells; 3.11 – percent of the pattern lepidik; 3.12 – percent of the acinar pattern; 3.13 – percentage of the papillary pattern; 3.14 – percent micropapillary pattern; 3.15 – percentage of a solid pattern; 3.16 – percentage of single tumor cells

Таблица 1/table 1

Параметр/Parameter	БКГ- ПМ-/ BCH-SCM- (n=17)	БКГ+/ BCH+ (n=45)	БКГ+ ПМ+/ BCH+SCM+ (n=28)
Возраст, лет/Age, years	59,7 ± 5,3	58,4 ± 8,3	60,5 ± 6,1
Пол/Gender
Мужчины/Male	14/17 (82 %)	36/45 (80 %)	25/28 (89 %)
Женщины/Female	3/17 (18 %)	9/45 (20 %)	3/28 (11 %)
Локализация/Localization
Центральный/Central	14/17 (82 %)	30/45 (67 %)	23/28 (82 %)
Периферический/Peripheral	3/17 (18 %)	15/45 (33 %)	5/28 (18 %)
Размер/Size
Т1	7/17 (42 %)	14/45 (31 %)	8/28 (29 %)
Т2	5/17 (29 %)	16/45 (36 %)	14/28 (50 %)
Т3	5/17 (29 %)	15/45 (33 %)	6/28 (21 %)
Аденокарцинома/Adenocarcinoma                11/17 (65 %) Типы структур аденокарциномы/Adenocarcinoma structure types		19/45 (42 %)	10/28 (36 %)
Lepidic/Lepidik	2/11 (18 %)	4/19 (21 %)	2/10 (20 %)
Ацинарные/Acinar	10/11 ( %)	19/19 100 %)	9/10 (90 %)
Папиллярные/Papillary	2/11 (18 %)	7/19 (37 %)	2/10 (20 %)
Микропапиллярные/Micropapillary	3/11 (27 %)	6/19 (32 %)	1/10 (10 %)
Солидные/Solid	6/11 (54 %)	11/19 (58 %)	5/10 (50 %)
Одиночные клетки/Single cells	7/11 (64 %)	7/19 (34 %)	2/10 (20 %)
Количество типов структур/ Number of structure types, Ме (Q1÷Q3)	3,0 (2,0÷3,0) (n=11)	3,0 (2,0÷4,0) (n=19)	2,0 (1,0÷3,0) (n=10)
Степень дифференцировки/Degree of differentiation
Высокая/High/G1	3/11 (27 %)	7/19 (37 %)	2/10 (20 %)
Умеренная/Intermediate/G2	5/11 (46 %)	7/19 (37 %)	5/10 (50 %)
Низкая/Low/G3	3/11 (27 %)	5/19 (26 %)	3/10 (30 %)
Общая выраженность стромы/ General severity of stroma, Ме (Q1÷Q3)	1,0 (1,0÷2,0) (n=11)	1,0 (1,0÷2,0) (n=19)	2,0 (1,0÷2,0) (n=10)
Общий процент воспалительной инфильтрации стромы/ Total percentage of stromal inflammatory infiltration, Ме (Q1÷Q3)	20,0 (10,0÷90,0) (n=11)	20,0 (10,0÷60,0) (n=19)	15,0 (10,0÷60,0) (n=10)
Наличие STAS/STAS presence	3/11 (27 %)	8/19 (42 %)	3/10 (30 %)
Вариант STAS/STAS variant
Ограниченный/Limited	2/3 (67 %)	0/8 (0 %)	3/3 (100 %)
Массивный/Massive	1/3 (33 %)	8/8 (100 %)	0/3 (0 %)
Лимфогенные метастазы/Lymphogenic metastases
Нет/No	4/11 ( %)	12/19 ( %)	6/10 (60 %)
Есть/Yes	7/11 ( %)	7/19 ( %)	4/10 (40 %)
Гематогенные метастазы/Hematogenous metastases
Нет/No	11/11 (100 %)	17/19 (89 %)	10/10 (100 %)
Есть/Yes	0/11 (0 %)	2/19 (11 %)	0/10 (0 %)
Рецидивы/Recurrence
Нет/No	11/11 (100 %)	19/19 (100 %)	70/10 (7 %)
Есть/Yes	0/11 (0 %)	0/19 (0 %)	30/10 (3 %)
Плоскоклеточный рак/Squamous cell cancer	6/17 (35 %)	26/45 (58 %)	18/28 (64 %)

Окончание таблицы 1/tend of table 1

Типы структур плоскоклеточного рака/Structure types squamous cell cancer
1-й тип (ороговение)/Type 1 (keratinization)	0/6 (0 %)	6/26 (23 %)	2/18 (11 %)
2-й тип (шиповатый)/Type 2 (spiky)	4/6 (67 %)	18/26 (69 %)	17/18 (94 %)
3-й тип (базалоидный)/Type 3 (basaloid)	3/6 (50 %)	13/26 (50 %)	4/18 (22 %)
4-й тип (полиморфный)/Type 4 (polymorphic)	2/6 (33 %)	14/26 (54 %)	11/18 (61 %)
Одиночные клетки/Single cells	3/6 (50 %)	17/26 (65 %)	9/18 (50 %)
Количество типов структур/ Number of structure types, Ме (Q1÷Q3)	2,0 (1,0÷3,0) (n=6)	3,0 (1,0÷4,0) (n=26)	2,5 (1,0÷3,0) (n=18)
Степень дифференцировки/Degree of differentiation
Высокая/High/G1	0/6 (0 %)	2/26 (8 %)	0/18 (0 %)
Умеренная/Intermediate/G2	4/6 (67 %)	17/26 (65 %)	12/18 (67 %)
Низкая/Low/G3	2/6 (33 %)	7/26 (27 %)	6/18 (33 %)
Общая выраженность стромы/ General severity of stroma, Ме (Q1÷Q3)	1,5 (1,0÷2,0) (n=6)	2,0 (1,0÷2,0) (n=26)	1,0 (1,0÷2,0) (n=18)
Общий процент воспалительной инфильтрации стромы/ Total percentage of stromal inflammatory infiltration, Ме (Q1÷Q3)	40,0 (20,0÷70,0) (n=6)	20,0 (10,0÷70,0) (n=26)	20,0 (5,0÷70,0) (n=18)
Наличие STAS/STAS presence	3/6 (50 %)	8/26 (31 %)	7/18 (39 %)
Вариант STAS/STAS variant
Ограниченный/Limited	3/3 (100 %)	4/8 (50 %)	5/7 (71 %)
Массивный/Massive	0/3 (0 %)	4/8 (50 %)	2/7 (29 %)
Лимфогенные метастазы/Lymphogenic metastases
Нет/No	5/6 (83 %)	16/26 (61 %)	6/18 (33 %)
Есть/Yes	1/6 (17 %)	10/26 (39 %)	12/18 (67 %)
Гематогенные метастазы/Hematogenous metastases
Нет/No	6/6 (100 %)	18/26 (69 %)	18/18 (100 %)
Есть/Yes	0/6 (0 %)	8/26 (31 %)	0/18 (0 %)
Рецидивы/Recurrence
Нет/No	6/6 (100 %)	25/26 (96 %)	17/18 (94 %)
Есть/Yes	0/6 (0 %)	1/26 (4 %)	1/18 (6 %)

Таблица 2/table 2

Лимфогенное метастазирование в зависимости от степени дифференцировки опухоли у пациентов с аденокарциномой и плоскоклеточным раком легкого lymph node metastasis depending on the tumor grade in patients with adenocarcinoma and squamous cell cancer of the lung

Степень дифференцировки/ Degree of differentiation	Аденокарцинома/ Adenocarcinoma		Плоскоклеточный рак/ Squamous cell cancer
	N0	N+	N0	N+
Высокая/High/G1	6/22	6/18	2/27	0/23
	(27 %)	(33,3 %)	(8 %)	(0 %)
Умеренная/Intermediate/G2	11/22	6/18	19/27	14/23
	(50 %)	(33,3 %)	(70 %)	(61 %)
Низкая/Low/G3	5/22	6/18	6/27	9/23
	(23 %)	(33,4 %)	(22 %)	(39 %)

Характеристика групп больных characteristics of the groups of patients

ставляет более 70 % ткани опухоли). Выраженность воспалительной инфильтрации стромы в опухоли в общем и вблизи каждого из перечисленных типов структур паренхиматозного компонента оценивали в процентах по R. Salgado et al. [12].

В слизистой оболочке бронхов, располагающихся в 3–4 см от границы опухоли, оценивали наличие базальноклеточной гиперплазии (БКГ) и плоскоклеточной метаплазии (ПМ) и их сочетания (рис. 2). С учетом изменений, обнаруженных в бронхиальном эпителии, сформировано 3 группы больных (табл. 1). Группу без базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии (БКГ-ПМ-) составили 17 пациентов; группу с базальноклеточной гиперплазией, без плоскоклеточной метаплазии (БКГ+ПМ-) – 45 больных; группу с базальноклеточной гиперплазией и плоскоклеточной метаплазией (БКГ+ПМ+) – 28 больных. В лимфатических узлах оценивали наличие метастатического поражения, подсчитывалось количество лимфоузлов с метастазами. Сроки наблюдения за больными составили 5 лет. Проанализированы истории болезни и амбулаторные карты. Учитывали информацию о наличии, сроках и локализации гематогенных метастазов и рецидивов.

Статистическая обработка полученных данных была выполнена с использованием пакета программ Statistica 10.0 for Windows. Применяли методы описательной статистики, критерий Манна–Уитни, Краскела–Уоллиса. Различия показателей между сравниваемыми группами считались статистически значимыми при уровне р<0,05.

Исследование проводилось на основании решения этического комитета ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России № 5600 от 23.10.2017.

Результаты

Изучение особенностей лимфогенного метастазирования в группах больных с аденокарциномой легкого с разными морфологическими изменениями в бронхиальном эпителии вне новообразования показало, что частота лимфогенного метастазирования не была связана с размером опухолевого узла, выраженностью стромы, процентом воспалительной инфильтрации стромы новообразования (рис. 3.1–3.3). Степень дифференцировки аденокарциномы не была ассоциирована с лимфогенным метастазированием как без, так и с учетом характера морфологических изменений в слизистой оболочке мелких бронхов (табл. 2, рис. 3.4).

В группе больных без базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии в случаях с наличием лимфогенных метастазов (N1) чаще (71 %) в паренхиматозном компоненте аденокарциномы были обнаружены одиночные опухолевые клетки по сравнению с наблюдениями, когда лимфогенных метастазов не было (N0) (29 %; р=0,05) (рис. 3.10).

В группе больных с изолированной базальноклеточной гиперплазией в случаях с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов реже обнаруживались ацинарный (37 %), папиллярный (29 %) и солидный (27 %) паттерны по сравнению с наблюдениями, когда лимфогенных метастазов не было (63 %; р=0,05; 71 %; р=0,05; 73 %; р=0,01 соответственно). При сочетании в бронхиальном эпителии базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии значимых различий в частоте различных паттернов аденокарциномы в зависимости от наличия или отсутствия метастатического поражения лимфоузлов не было (рис. 3.6, 3.7, 3.9).

Процент представительства lepidic, ацинарного, папиллярного, микропапиллярного, солидного паттернов, одиночных опухолевых клеток в инфильтративном компоненте аденокарциномы легкого не различался в группах больных с разным состоянием бронхиального эпителия с наличием и отсутствием лимфогенных метастазов (рис. 3.11– 3.16). Общее количество разных типов структур в инфильтративном компоненте аденокарциномы не различалось в зависимости от наличия или отсутствия лимфогенных метастазов ни в одной из исследуемых групп.

Изучение особенностей лимфогенного метастазирования у больных с плоскоклеточной карциномой легкого показало, что в группе с наличием базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии в случаях с наличием лимфогенных метастазов чаще наблюдалась Т2-стадия (84 %) по сравнению с наблюдениями, в которых размеры опухоли соответствовали критерию Т1 (8 %; р=0,0002) (рис. 4.1). Значимых различий в выраженности стромы и в проценте воспалительной инфильтрации стромы плоскоклеточной карциномы в зависимости от наличия или отсутствия лимфогенного метастазирования не обнаружено (рис. 4.2, 4.3).

Следует отметить, что при изучении частоты лимфогенного местатазирования в зависимости от степени дифференцировки новообразования без учета морфологических изменений бронхиального эпителия значимых различий в группе пациентов с плоскоклеточной карциномой не обнаружено (табл. 2). Вместе с тем, значимость низкой степени дифференцировки новообразования (G3) проявилась при учете варианта изменений эпителия в смежных с опухолью мелких бронхах. В группе больных с изолированной базальноклеточной гиперплазией и в группе с сочетанием базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии в случаях с низкой степенью дифференцировки новообразования (G3) чаще обнаруживались лимфогенные метастазы по сравнению с наблюдениями, когда метастатического поражения не было (рис. 4.4).

Рис. 4. Лимфогенное метастазирование у больных с плоскоклеточной карциномой легкого с разными морфологическими изменениями бронхиального эпителия в зависимости от: 4.1 – размера опухоли (Т); 4.2 – выраженности стромы опухоли;

4.3 – процента воспалительной инфильтрации стромы опухоли; 4.4 – степени дифференцировки; 4.5 – наличия структур 1-го типа; 4.6 – наличия структур 2-го типа; 4.7 – наличия структур 3-го типа; 4.8 – наличия структур 4-го типа; 4.9 – наличия структур 5-го типа; 4.10 – процента структур 1-го типа; 4.11 – процента структур 2-го типа; 4.12 – процента структур 3-го типа; 4.13 – процента структур 4-го типа; 4.14 – процента структур 5-го типа; 4.15 – от количества сочетающихся паттернов

Fig. 4. Lymph node metastasis in patients with squamous cell carcinoma of the lung with different morphological changes in the bronchial epithelium depending on: 4.1 – tumor size (T; 4.2 – severity of the tumor stroma; 4.3 – percentage of inflammatory infiltration of the tumor stroma; 4.4 – Degree of differentiation; 4.5 – presence of type 1 structures; 4.6 – presence of structures of type 2; 4.7 – presence of structures of type 3; 4.8 – presence of structures of type 4; 4.9 – presence of structures of type 5; 4.10 – percentage of structures of type 1; 4.11 – percentage of structures of type 2; 4.12 – percentage of structures of type 3; 4.13 – percentage of structures of type 4;

4.14 – percentage of structures of type 5; 4.15 – of the number of matching patterns

У пациентов с изолированной базальноклеточной гиперплазией бронхиального эпителия в случаях с наличием лимфогенного метастазирования в паренхиматозном компоненте плоскоклеточной карциномы реже были выявлены структуры 1-го (с ороговением) (17 %), 2-го (шиповатый паттерн) (33 %) и 4-го (полиморфный паттерн) (29 %) типов по сравнению со случаями, когда метастазов в регионарных лимфоузлах не было (83 %; р=0,01; 67 %; р=0,02 и 71 %; р=0,01 соответственно).

При сочетании базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии в случаях с метастатическим поражением лимфоузлов чаще были обнаружены структуры 2-го (шиповатый паттерн) (65 %), 3-го (базалоидный паттерн) (100 %), 4-го (полиморфный паттерн) (82 %) типов и 5-го (одиночные опухолевые клетки) (89 %) типа по сравнению с наблюдениями, когда лимфогенных метастазов не было (35 %; р=0,04; 0 %; р=0,01; 18 %; р=0,01; 11 %; р=0,01 соответственно) (рис. 4.5–4.9).

В группе больных с сочетанием базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии в случаях с метастатическим поражением лимфоузлов процент структур 2-го типа в паренхиматозном компоненте плоскоклеточной карциномы был меньшим (50,0 (30,0÷95,0)) по сравнению со случаями без лимфогенных метастазов (100,0 (98,0÷100,0); р=0,04). В других группах значимых различий в проценте представительства разных паттернов в зависимости от наличия лимфогенных метастазов не обнаружено.

В группе больных с сочетанием базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии в случаях с наличием лимфогенных метастазов было обнаружено большее число разных типов структур в паренхиматозном компоненте опухоли (3,0 (2,0÷3,0) по сравнению со случаями, когда метастазов не было (1,0 (1,0÷2,0); р=0,05). В других группах значимых различий в числе сочетающихся паттернов не обнаружено (рис. 4.10–4.15).

Обсуждение

Морфологическое разнообразие аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы легких – феномен, который рекомендуется учитывать при гистологической диагностике с указанием присутствующих в опухолевой ткани паттернов. С риском лимфогенного метастазирования при аденокарциноме связывают наличие в инфильтративном компоненте новообразования микропапиллярных и солидных, а при плоскоклеточной карциноме – базалоидных структур [4, 5]. Связь морфологических изменений в бронхиальном эпителии с частотой локорегионарного рецидивирования описана в литературе [8]. Сущностью локоре-гионарных рецидивов по результатам данного исследования являются метахронные лимфогенные метастазы немелкоклеточного рака легких [9].

Представлялось интересным изучение возможной связи морфологического разнообразия изучаемых гистотипов НМРЛ с частотой синхронного лимфогенного метастазирования у больных с разным состоянием бронхиального эпителия.

В результате исследования оказалось, что состояние стромы новообразования, а именно ее выраженность и процент воспалительной инфильтрации стромы, не связано с риском лимфогенного метастазирования ни в одной из исследуемых групп ни при аденокарциноме, ни при плоскоклеточном раке. Вместе с тем, гистологическое строение паренхиматозного компонента немелкоклеточных карцином оказалось сопряженным с синхронным лимфогенным метастазированием при условии учета принадлежности случаев к группам с разным характером изменений эпителия в бронхах, смежных с опухолью. Подобная ассоциация наблюдалась как при аденокарциноме, так и при плоскоклеточном раке. Так, лимфогенное метастазирование у больных с аденокарциномой без изменений бронхиального эпителия связано с присутствием в паренхиматозном компоненте таких дедифференцированных структур, как одиночные опухолевые клетки.

Различия состояния эпителия мелких бронхов, смежных с опухолью, оказались действительно ассоциированными с лимфогенным метастазированием и с морфологическим строением первичного очага. В группе с изолированной базальноклеточной гиперплазией в бронхах большая частота лимфогенного метастазирования наблюдается при отсутствии определенных структур в опухоли. При аденокарциномах это касается ацинарных, папиллярных и солидных структур, при плоскоклеточных карциномах – структур с ороговением, с шиповатыми клетками без ороговения и структур, построенных полиморфными клетками. Противоположной была ассоциация в группах с сочетанием базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии. При плоскоклеточной карциноме, наоборот, лимфогенное метастазирование сочетается с большим числом разных типов структур за счет структур с шиповатыми клетками без ороговения, базалоидного, полиморфного типов и одиночных опухолевых клеток. Результаты исследования, с одной стороны, подтверждают ассоциацию изменений в мелких бронхах с прогрессированием НМРЛ, с другой стороны, подчеркивают различия такой ассоциации при разных вариантах сочетания базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии эпителия бронхов.

Заключение

Эпителиально-стромальные отношения в мелких бронхах, проявляющиеся в разных вариантах морфологических изменений эпителия ассоциированы с морфологическим строением аденокарциномы и плоскоклеточного рака легких, а также с частотой лимфогенного метастазирования. Механизмы, лежащие в основе этих ассоциаций, требуют дальнейших исследований. Полученные данные уточняют имеющиеся сведения о значении морфологической гетерогенности опухоли для прогнозирования течения аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы легкого и могут быть рекомендованы как дополнительный параметр гистологической оценки операционного материала, ассоциированный с риском лимфогенной генера- лизации немелкоклеточного рака легкого. Факт обнаружения не одинаковых связей между параметрами первичной опухоли и метастатическим поражением лимфоузлов у больных без изменений бронхиального эпителия, с изолированной базальноклеточной гиперплазией и с сочетанием базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии может указывать на различные условия в респираторном тракте и разный патогенез данной формы опухолевой прогрессии.