Особенности лёгочной артериальной гипертензии, ассоциированной с системной склеродермией: обзор литературы

Сведения об авторах:
Юдкина Наталья Николаевна	младший научный сотрудник лаборатории инструментальной диагностики ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, natudkina@mail.ru
Автор, ответственный за связь с редакцией: Волков Александр Витальевич	к.м.н., заведующий лабораторией инструментальной диагностики ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, sandyvlk@yahoo.com , 8(499)614-00-23, 115522, Россия, г. Москва, Каширское шоссе, 34 А.

Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) – патологический процесс, в основе которого лежит поражение сосудов микроциркуляторного русла лёгких, приводящее к снижению в них кровотока, повышению лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и, как исход, правожелудочковой недостаточности и смерти [1,2]. ЛАГ – это группа различных по этиологии состояний, диагностическим признаком которой является повышение среднего давления в лёгочной артерии (СрДЛА) ≥ 25 мм рт. ст., при котором давление заклинивания в лёгочной артерии (ДЗЛА) ≤ 15 мм рт. ст. и ЛСС >3 единиц Вуда в отсутствии поражения левых отделов сердца, интерстициального лёгочного фиброза и тромбоэмболий (табл. 1) [1-3].

ЛАГ относится к группе орфанных заболеваний, большинство пациентов которой имеют её идиопатический вариант, однако ЛАГ может также ассоциироваться с такими заболеваниями как врождённые пороки сердца и системные заболевания соединительной ткани, наиболее часто с системной склеродермией.

Системная склеродермия (ССД) – системное аутоиммунное заболевание, прогноз которого определяется поражением внутренних органов, в первую очередь сердца, лёгких и почек [4]. Распространённость ССД невелика, колеблется по данным разных авторов от 138 до 286 случаев на миллион [5,6]. Встречаемость ЛАГ при этом заболевании варьирует от 4,9 до 38% в зависимости от метода диагностики (эхокардиография или катетеризация). Использование катетеризации правых отделов сердца позволило выявить частоту прекапиллярной ЛГ, соответствующую 12% [7], включая пациентов с лёгочным фиброзом, и 7,85%, когда анализ был лимитирован только пациентами с ЛАГ [8]. Однако большинство представленных данных основываются на наблюдении рафинированных когорт пациентов экспертных центров, что позволяет усомниться в их точности.

Лёгочная артериальная гипертензия – это активно изучаемое последние годы состояние, развивающееся у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (СтЗСТ), в

Таблица 1. Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

Группа 1. Лёгочная артериальная гипертензия

• 1.1.    Идиопатическая

• 1.2.    Семейная

  • 1.2.1.    BMPR2 мутация

  • 1.2.2.    Другие мутации

• 1.3.    Индуцированная лекарственными препаратами и токсинами

• 1.4.    Ассоциированная с:

  • 1.4.1.    Системными заболеваниями соединительной ткани

  • 1.4.2.    ВИЧ-инфекцией

  • 1.4.3.    Портальной гипертензией

  • 1.4.4.    Врожденными пороками сердца

  • 1.4.5.    Шистосомозом

1'. Лёгочная веноокклюзионная болезнь (ВОБЛ) и/или лёгочный капиллярный гемангиоматоз:

• 1'.1.    Идиопатическая

• 1'.2.    Семейная

1'.2.1. EIF2AK4 мутация

1'.2.2. Другие мутации

• 1'.3.    Индуцированная лекарственными препаратами, токсинами и радиацией

• 1'.4.    Ассоциированная с:

1'.4.1. Системными заболеваниями соединительной ткани

1'.4.2. ВИЧ-инфекцией

• 1".    Персистирующая лёгочная гипертензия новорожденных

первую очередь, такими как системная склеродермия, а также при системной красной волчанке (СКВ), смешанном заболевании соединительной ткани (СЗСТ) и, гораздо реже, при ревматоидном артрите (РА), дерматомиозите (ДМ) и синдроме Шегрена (СШ) [9, 10]. ЛАГ, ассоциированная с СтЗСТ, занимает второе место по частоте встречаемости в странах Запада после ИЛГ. Системная склеродермия, преимущественно её лимитированный вариант, лидирует среди СтЗСТ в Европе и США. В странах Азии ЛАГ чаще всего развивается при СКВ. Частота выявления прекапиллярной лёгочной гипертензии с применением катетеризации в больших когортах пациентов с ССД варьирует от 5 до 12%. У таких больных ЛГ может встречаться в ассоциации с интерстициальным поражением лёгких или как результат изолированного поражения сосудов лёгких с вовлечением в процесс прекапиллярных артериол (ЛАГ) или посткапиллярных венул (веноокклюзионная болезнь лёгких). Не исключается сочетание развития ЛГ, ассоциированной с поражением левых отделов сердца, обусловленного собственно заболеванием (миокардит, поражение клапанов) или, чаще всего, сопутствующей патологией (атеросклероз, артериальная гипертензия). Поэтому с терапевтических позиций важно знать механизмы, которые могут лежать в основе развития ЛГ у больного таким многогранным заболеванием как ССД.

ЛАГ поражает от 3 до 13% больных с СтЗСТ и является главной причиной их смерти. У таких пациентов отмечается самое тяжелое течение ЛАГ и наиболее быстрое наступление летального исхода из всех подгрупп ЛАГ [11-13]. Среди больных с ЛАГ, ассоциированной с СтЗСТ (СтЗСТ-ЛАГ), у которых достигнуто улучшение на фоне применения простациклина, ингибиторов ФДЭ-5, антагонистов рецепторов эндотелина-1, долгосрочный прогноз хуже, чем у больных с идиопатической ЛАГ (ИЛГ) [14].

Проведено несколько исследований, сравнивающих клинические проявления и исходы у пациентов с различными вариантами СтЗСТ-ЛАГ. Недавнее исследование продемон- стрировало, что больные с СКВ-ЛАГ имеют схожий с пациентами ССД-ЛАГ гемодинамический профиль, но в то же время лучшую выживаемость, в отличие от последних [15]. Однако недостатками исследования стали неполная характеристика выбранных когорт больных, а также небольшая группа пациентов с СКВ-ЛАГ (всего 28 человек). Это исследование также включало 28 пациентов с СЗСТ-ЛАГ и 12 – с ЛАГ, ассоциированной с ревматоидным артритом (РА-ЛАГ). Малое количество пациентов в группах не позволило продемонстрировать существенное различие в продолжительности жизни по сравнению с ССД-ЛАГ. Для группы ССД-ЛАГ характерно быстрое прогрессирование ЛАГ с развитием правожелудочковой сердечной и дыхательной недостаточностей, приводящих к смерти пациентов. Если выживаемость для пациентов с ИЛГ приравнивается к 5-6 годам от момента установления диагноза, то для больных ССД-ЛАГ этот период сокращается до 2-3 лет.

Системная склеродермия – это генерализованное заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии. С целью верификации диагноза системной склеродермии разработаны критерии заболевания.

В 2013 г. группой ученых ACR-EULAR разработаны усовершенствованные критерии ССД [16] (табл. 2). До момента их принятия использование «старых» критериев 1987 г. приводило к тому, что большинству пациентов установить диагноз не представлялось возможным. Особенно это коснулось больных с висцеральной и лимитированной формами ССД, когда часто кожный синдром минимально выражен или отсутствует, а вовлечение внутренних органов растягивается на годы или десятилетия. Разработка новых критериев имела важную практическую значимость, так как позволила диагностировать заболевание на ранней стадии, оказав тем самым влияние на своевременность назначения терапии и прогноз.

В отличие от «старых» в критерии 2013 г. впервые включены телеангиэктазии, предикторная роль которых в развитии ЛАГ доказана [17]. Капилляроскопические изменения и склеродермоспецифические антитела как ранние маркёры ССД в

1987 году не учитывались. Внесением ЛАГ в критерии 2013 г. подчеркивается её особая значимость при ССД.

Согласно критериям 2013 г. диагноз системной склеродермии может быть установлен в том случае, если суммарный балл по всем пунктам ≥ 9.

Системная склеродермия классифицируется по типу поражения кожи. Выделяют лимитированную форму, когда инду-ративный процесс затрагивает дистальные отделы конечностей (ниже коленных и локтевых суставов) и/или лицо. При диффузной форме утолщение кожи имеет распространённый характер.

Наиболее часто при первом варианте течение ССД благоприятное, с медленным вовлечением в процесс внутренних органов, занимающим годы и десятилетия. При диффузной форме заболевания течение чаще всего быстропрогрессирующее с ранним органным поражением. Такая классификация была предложена группой экспертов в составе LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R и соавт. в 1988 году.

Выдвигается гипотеза, что гены, экспрессируемые на поверхности периферических мононуклеарных клеток крови пациентов с ИЛГ, могут присутствовать и у больных с ССД-ЛАГ. Причём от наличия того или иного вида генов может зависеть тяжесть течения ЛАГ у определенного больного.

DN Grigoryev и соавт. [18] предприняли попытку выделить профили исследуемых генов у 9 пациентов с ИЛГ, 10 – с ССД-ЛАГ и у 5 здоровых добровольцев. Тяжесть состояния пациентов с ЛАГ оценивалась с помощью функционального статуса и гемодинамических параметров. Потенциальные гены выделены методом ПЦР в режиме реального времени. Они существенным образом коррелировали с размерами правого предсердия (ПП) и сердечным индексом (СИ) – известными предикторами выживаемости при ЛАГ.

Это первая попытка выделения генов, экспрессируемых на поверхности периферических мононуклеарных клеток, у пациентов с ССД-ЛАГ, с акцентированием внимания на их роли в тяжести течения ЛАГ. Выделено 116 и 365 ЛАГ- ассоциированных генов у пациентов с ИЛГ и ССД-ЛАГ, соответственно. Кластерный анализ профилей экспрессии генов при ИЛГ и ССД-ЛАГ выявил сходство в обеих группах, куда вошли известные ЛАГ- и ангиогенезассоциированные гены, такие как IL-8, VEGF и EREG. Повышенная экспрессия их была сопоставима в этих двух группах, но оказалась более выраженной у пациентов с ССД-ЛАГ. Полученные данные свидетельствуют о том, что патологические процессы, обусловленные системной склеродермией, не ингибируют ЛАГ-ассоциированную транскрипцию, а наоборот усиливают её, что, возможно, объясняет механизм развития ЛАГ при ССД. Потенциальные фармакологические эффекты ЛАГ-специфической терапии на транскрипционные изменения в периферических монону-клеарах были изучены, и доказана их незначительность, тем самым подтверждая, что обнаруженные изменения в экспрессии генов на поверхности этих клеток были обусловлены ЛАГ, нежели произошли вследствие лечения.

Также исследователями проводилось наблюдение за вариабельностью в экспрессии генов, отвечающих за развитие ЛАГ, исходя из тяжести течения процесса. Эти находки были подтверждены межгрупповым и внутригрупповым анализом среди пациентов с ССД-ЛАГ, который продемонстрировал стратификацию профилей генов, основанную на функциональных и гемодинамических характеристиках тяжести ЛАГ, что позволило выявить значимые изменения в транскрипции генов, вовлеченных в патогенетические процессы течения ЛАГ, которые могут служить в качестве биомаркеров тяжести заболевания. Таким образом, гены, которые были выявлены путём стратификации по СИ и размерам ПП, оказались наиболее значимыми в оценке тяжести течения ЛАГ. Генетический онтологический анализ обозначил несколько биологических процессов, потенциально обусловливающих тяжесть ЛАГ, которые ранее выявлялись в сосудах и патогенезе ЛАГ (например, ангиогенез и воспаление) и были связаны с такими генами как IL8, VEGF, ILB и MMP9. Также авторам удалось выявить несколько генов, которые ранее не ассоциировались с ЛАГ,

Таблица 2. Критерии системной склеродермии, 2013

Критерии	Характеристика	Балльная оценка
Утолщение кожи пальцев обеих кистей проксимальнее пястно-фаланговых суставов (достаточный критерий для постановки диагноза)		9
Утолщение кожи пальцев	Отек пальцев	2
(учитывается наиболее высокий балл)	Склеродактилия (дистальнее пястно-фаланговых, но проксимальнее проксимальных межфаланговых суставов)	4
Дигитальные ишемические нарушения	Язвочки	2
(учитывается наиболее высокий балл)	Рубчики	3
Телеангиэктазии		2
Капилляроскопические изменения (склеродермический тип)		2
Лёгочная артериальная гипертензия и/или интерстициальное поражение лёгких (максимальный балл равен 2)	ЛАГ ИЗЛ	2
Синдром Рейно		3
Склеродермоспецифические антитела (максимальный балл равен 3)	Антицентромерные антитела Антитела к топоизомеразе-I Антитела к РНК-полимеразе-III	3

Mhhi истерство здравоохранения Российской Федерации Общество специалистов по неотложной кардиологии Российское научное медицинское общество терапевтов Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения РФ

Российское медецинское общество по артериальной гипертонии

САММИТ

ПО КОРОНАРНЫМ ОСЛОЖНЕНИЯМ 2016

Научно-практическая конференция