Особенности лучевой токсичности при проведении лучевой терапии с трастузумабом

Среди пациенток с инвазивным раком молочной железы (РМЖ) около 30 % имеют HER-2-позитивный фенотип [1]. Опухоли молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 характеризуются агрессивным течением [2]. Явления кожной токсичности при комбинации лучевой терапии (ЛТ) и трастузумаба не имеют клинических отличий в сравнении с кожными реакциями, возникающими при лучевой терапии [3]. При лучевой терапии описаны единичные клинические случаи пульмонита, в то время как при комбинированной терапии с добавлением к ЛТ трастузумаба литературных данных об этом лучевом осложнении критически мало. Вместе с тем явление кардиотоксичности хорошо изучено. Европейским обществом кардиологов (ЕОК), определены факторы риска кардиотоксичности [4] при лучевой терапии, к которым относятся суммарная очаговая доза на миокард >30–35 Гр, разовая очаговая доза >2 Гр, большой объем облучения миокарда, возраст во время облучения ≤30 лет, наличие других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (диабет, гипертензия, дислипидемия, ожирение, курение и др.). В крупном метаанализе [5], посвященном кардиотоксичности при лучевой терапии при РМЖ, по результатам анализа the surveillance, epidemiology, and results – реестра (SEER-реестра), включавшего 27 283 женщины, продемонстрировано увеличение риска возникновения ишемической болезни сердца от проведения лучевой терапии, а также выявлена значимая разница в 15-летней смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) между пациентками с левосторонним (13,1 %, 95 % доверительный интервал [ДИ]=11,6–14,6) и правосторонним (10,2 %, 95 % ДИ=8,9–11,5) раком мо- лочной железы (p=0,02) [5, 6]. В 2015 г. A. Conway et al. в метаанализе, посвященном лучевой терапии медиастинального рака, установили, что уровень значимых коронарных событий увеличивается на 7,4 % на каждый дополнительный Грей на миокард, подведенный при дистанционной ЛТ [6].

Однако кардиотоксичность может быть обусловлена не только ЛТ, но и самостоятельной таргетной терапией трастузумабом [7]. Исходя из практических рекомендаций Российского общества клинической онкологии [8], определены факторы риска кардиальных осложнений при применении противоопухолевых препаратов, в том числе тар-гетных, к которым относятся: предшествующая/ одновременная терапия антрациклинами, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <55 %, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, возраст >50 лет, индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м2.

В метаанализе 2018 г., рассматривающем результаты лечения 12 000 пациенток, которым проводилась ЛТ одновременно с таргетной терапией, оценивался риск кардиотоксичности. Одногодичное применение трастузумаба по сравнению с более короткими режимами (6 мес и 9 нед) привело к улучшению показателей общей выживаемости и локорегионарного контроля в сравнении с более короткими режимами, однако при этом значимо увеличивался риск нежелательных кардиальных событий (р<0,001) [9]. Более того, сочетание комор-бидности и введений трастузумаба сопровождалось увеличением риска кардиальных событий. По данным метаанализа 2015 г. [10], кардиотоксичность выше у курильщиков (5,3 %), больных с дислипидемией (3,9 %), с ИМТ ≥25 кг/м2 (6,5 %), с диабетом (6,2 %), гипертонией (5,5 %), наличием в анамнезе сердечных заболеваний (19,1 %) в сравнении с пациентами без коморбидных факторов в анамнезе.

Изучением вопроса одновременного применения ЛТ и трастузумаба на биологическом уровне занималась группа китайских ученых, которые показали, что при такой комбинации в разы усиливается апоптоз in vitro во всех клеточных линиях рака молочной железы [11]. Сочетание лучевой терапии и трастузумаба in vitro анализировалось в исследования III фазы HERA (BIG 1-01), включавшем 35 102 женщины с HER-2-положительным ранним РМЖ, которые после первичного лечения (включая операцию, химиотерапию и лучевую терапию) получали трастузумаб в адъювантном режиме различной продолжительности: в течение года либо в течение 2 лет. Оказалось, что применение трастузумаба в течение 2 лет не улучшило показатели выживаемости по сравнению с 1-летним приемом. Частота ИБС при применении трастузумаба в течение года составила 122 (7,3 %) случая, тогда как при его приеме в течение 2 лет – 74 (4,4 %) [12].

Таким образом, рассматривая проблему токсичности ЛТ на фоне введения трастузумаба, необходимо отметить, что существуют определенные факторы риска каждого вида токсичности, обусловленные как отдельно лучевой терапией, так и таргетной терапией, а также комбинацией этих двух методов лечения. Вероятнее всего, при их сочетании реализуется эффект не просто суммации, а потенцирования в отношении риска каждого вида токсичности, а в особенности кардиотоксичности.

Целью исследования было определение и анализ наиболее значимых факторов, влияющих на развитие явлений кардио-, пульмо- и кожной токсичности среди пациенток, получавших лучевую терапию одновременно с введением трастузумаба.

Материал и методы

Ретроспективно оценены результаты лечения 66 пациенток с гистологически верифицированной инвазивной карциномой молочной железы, которым проведен послеоперационный курс лучевой терапии с одновременной таргетной терапией трастузумабом в период с 2018 по 2019 г. в ГБУЗ ЧОКЦО и ЯМ. Средний возраст пациенток составил 53,1 ± ± 4,2 года. Средний ИМТ – 24,81 ± 4,81 кг/м2.

У 36 (54 %) пациенток опухоль молочной железы была расположена слева, у 30 (46 %) – справа (табл. 1). Люминальный HER-2-положительный фенотип первичной опухоли был у 35 (53 %), HER-2 положительный – нелюминальный фенотип у 31 (47 %) больных. Распределение по стадиям: РМЖ IIIA, IIIB, IIIC стадии – у 52 % пациенток, IIA и IIB стадии – у 36 %, IA и IB стадии – у 12 % больных.

Перед началом лечения у всех пациенток при помощи ЭХО-КГ была исследована ФВ ЛЖ, диастолическая дисфункция миокарда. Критерии включения в исследование: ФВ ЛЖ ≥50 %; отсутствие диастолической дисфункции либо с умеренной диастолической дисфункцией. Все пациентки были осмотрены терапевтом/кардиологом перед началом терапии, абсолютных противопоказаний к планируемому лечению не выявлено.

При изучении профиля коморбидности (табл. 2) установлено, что 68 % женщин имели один или несколько факторов в виде сопутствующих заболеваний со стороны сердечно-сосудистой, эндокринной систем (ИБС, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), метаболический синдром либо ожирение, сахарный диабет, дислипидемия).

Все пациентки получили неоадъювантную химиотерапию с включением антрациклинов и/ или таксанов (табл. 3). Конформная 3D лучевая терапия проводилась пучком фотонов на линейном ускорителе Electa Synergy с энергией 6 meV в традиционном режиме фракционирования до СОД 50 Гр в случае послеоперационного курса ЛТ, по показаниям (при наличии дополнительных факторов риска, таких как молодой возраст и проч.)

Таблица 1/table 1

Характеристика пациенток, вошедших в исследование characteristics of patients included in the study

Характеристика пациенток/Characteristics of patients	Количество больных (n=66)/Number of patients (n=66)
Локализация процесса/Tumor location
Правосторонняя/Right-sided	30 (46 %)
Левосторонняя/Left-sided	36 (54 %)
Фенотип опухоли/Tumor phenotype
Люминальный HER-2-положительный/Luminal HER-2 positive	35 (53 %)
HER-2-положительный-нелюминальный/HER-2-positive-non-luminal	31 (47 %)
Стадия опухолевого процесса/Tumor stage
IA	4 (6 %)
IB	5 (7 %)
IIA	5 (7 %)
IIB	18 (28 %)
IIIA	8 (12 %)
IIIB	14 (22 %)
IIIC	12 (18 %)
Курс ЛТ/Radiation therapy
Предоперационный/Preoperative RT	7 (10 %)
Послеоперационный/Postoperative RT	59 (90 %)

Таблица 2/table 2

Факторы коморбидности среди пациенток, получающих ЛТ+Тcomorbidity factors among patients receiving Rt+t

Сопутствующее заболевание/Concomitant disease	Количество пациенток (n=66)/Number of patients (n=66)
Сахарный диабет 2-го типа/Diabetes mellitus type 2	21 (31 %)
Ожирение 2-й степени/Class 2 obesity	24 (36 %)
ИБС/Ischemic heart disease	6 (9 %)
ХСН/Chronic heart failure	7 (10 %)

Таблица 3/table 3

Режимы и препараты, входящие в состав неоадъювантной полихимиотерапииModes and drugs included in neoadjuvant polychemotherapy

Оценка ФВ ЛЖ по данным ЭХО-КГ evaluation of lVeF according to ecHo-Kg data

Препарат/схема/Drug/scheme	Количество пациенток (n=66)/ Number of patients (n=66)%)
АС (доксорубицин + циклофосфамид)/AC (doxorubicin + cyclophosphamide)	51 (77 %)
Паклитаксел (4 введения)/Paclitaxel (4 injections)	12 (18 %)
Паклитаксел (12 введений)/Paclitaxel (12 injections)	33 (50 %)
Эпирубицин/Epirubicin	5 (7 %)
Доцетаксел/Docetaxel	4 (6 %)
Пертузумаб/Pertuzumab	2 (3 %)

Гормонотерапия/Hormone therapy                                    26 (39 %)

Таблица 4/table 4

Параметр/ Parameter Среднее значение ФВ ЛЖ до начала ЛТ + Т/ Mean LVEF before onset of RT +T ФВ ЛЖ после окончания лечения ЛТ + Т/ LVEF after the completion of treatment with RT + T Через 3 мес после проведенного лечения ЛТ + Т/ 3 months after the treatment with RT + T LVEF 64,97 ± 2,18 61,35 ± 3,02 64,15 ± 1,98 Δ % LV – 4,46 ± 1,39 0,62 ± 1,02 пациентки получали boost на ложе удаленной первичной опухоли до СОД 60–66 изоГр в зависимости от конкретной клинической ситуации. При предоперационном облучении СОД составляла 60–66 Гр. Режим введения трастузумаба (Т) во время лучевой терапии у всех пациенток был единым: нагрузочная доза – 8 мг/м2, доза на каждое последующее введение – 6 мг/м2 1 раз в 21 день с оценкой нежелательных явлений. При проведении ЛТ + Т 2 введение трастузумаба получили 48 пациенток, 3 введения – 16 пациенток, 4 введения – 2 пациентки.

Явления токсичности оценивались по шкале RTOG/EORTC для ранней лучевой токсичности. Расчет доза-объем (DVH) планов лучевой терапии соотносился с критериями QUANTEC.

Результаты

При лучевой терапии с одновременным введением трастузумаба лучевой дерматит I степени по шкале EORTIC/RTOG выявлен у 46, II степени (влажный эпителиит) – у 20 пациенток. Обращает на себя внимание тенденция к ассоциации дерматита II степени с увеличением ИМТ – среди женщин с ИМТ >25 кг/м2 его частота была выше. Из 20 пациенток 14 имели ИМТ >25 кг/м2. Дерматит III степени не наблюдался.

Лучевой пульмонит в проекции полей облучения на одноименной стороне зарегистрирован у 2 пациенток в сроки от 2 до 6 мес после ЛТ. При анализе средних доз на легкие ни у одной пациентки не было превышения в соответствии с критериями QUANTEC. По данным МСКТ органов грудной клетки в проекции полей облучения визуализировались патогмоничные признаки лучевого пуль-монита, в том числе картина «матового стекла». Пациентки госпитализированы в терапевтический стационар по месту жительства, где получали специальное лечение, в том числе высокие дозы глюкокортикоидов с положительным эффектом.

При оценке кардиотоксичности мы исследовали несколько параметров: ФВ ЛЖ, интервал QTc и данные ЭХО-КГ для оценки диастолической дисфункции, а также дозы, полученные миокардом левого желудочка и клинические проявления ИБС. У 3 пациенток на фоне лечения отмечалось снижение ФВ ЛЖ на 10 % от исходного значения; снижения ФВ <54 % не наблюдалось. Вариабельность Δ % ФВ в большем среднем отклонении отмечалась после проведения лечения (табл. 4).

Нами был измерен скорректированный интервал QT по результатам ЭКГ. В соответствии с рекомендациями FDA удлиненным считается интервал QT, скорректированный по формуле Bazett, длительностью более 450 мс у мужчин и более 470 мс у женщин, нормальным – менее 430 мс и 450 мс, пограничным – от 430 мс до 450 мс и от 450 мс до 470 мс соответственно. Удлинение интервала QT зафиксировано у 3 пациенток (до 480, 486 и 490 мс соответственно), у 2 пациенток (486 и 490 мс) изменение QTc сопровождалось клиническими проявлениями в виде нарушения ритма сердца по типу пароксизмальной наджелудочковой тахикардии III и IV градаций по Лаун, а также манифестом фибрилляции предсердий.

При оценке протоколов ЭХО-КГ после лечения нормальная диастолической функция ЛЖ зарегистрирована у 39 пациенток, умеренная диастолическая дисфункция (ДД ЛЖ) – у 27, выраженная ДД ЛЖ – у 1 больной. Следует отметить, что оценка диастолической дисфункции – это «инструментальный» синдром и он не всегда ассоциирован с развитием систолической сердечной недостаточности. Однако для развития диастолической сердечной недостаточности и концентрической гипертрофии миокарда ДД ЛЖ имеет важное значение.

Клинически аритмии, нестабильная стенокардия и другие проявления ИБС в большинстве случаев были представлены среди пациенток с левосторонней локализацией (n=7), тогда как при правостороннем РМЖ кардиотоксичность отмечена в 2 случаях (табл. 5). Следует отметить, что объем кардиотропной терапии в процессе лечения незначительно менялся: у больных, получивших

Таблица 5/table 5

Клинические проявления у пациенток, получающих лучевую терапию одновременно с трастузумабом clinical manifestations in patients receiving radiation therapy concurrently with trastuzumab

Критерий/Criterion	Левосторонняя локализация РМЖ (n=36)/ Left-sided localization (n=36)	Правосторонняя локализация РМЖ (n=30)/ Right-sided localization (n=30)
Аритмия: любое нарушение ритма/ Arrhythmia: any disturbance in the rhythm	4 (11 %)	2 (6 %)
Ишемия: безболевая ишемия миокарда по данным ЭКГ/ Ischemia: painless myocardial ischemia as measured by ECG	2 (5,5 %)	-
Ишемия: острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия/ Ischemia: acute coronary syndrome, unstable angina	1 (2,7 %)	-

Рис. 1. DVH- гистограмма пациентки, с превышением критерия V25

Fig. 1. DVH-histogram exceeding V25 criterion

Рис. 2. Изображение тангенциальных полей у пациентки, с превышением критерия V25

Fig. 2. Image of tangential fields, exceeding the V25 criterion

базисную терапию ИБС и/или ХСН ингибиторами АПФ и бета-блокаторами, требовалась коррекция дозы препаратов либо присоединение третьего компонента (диуретика).

При анализе DVH планов лучевой терапии, оценив среднюю дозу на миокард и на легкое, можно заключить, что средняя доза на легкие не превышала критериев QUANTEC, в то время как превышение средней дозы на миокард присутствовало и слева, и справа. Только в 16 % случаев облучение миокарда слева соответствовало критерию V25. DVH-гистограмма пациентки с превышением критерия V25 представлена на рис. 1 и 2, остальные данные по распределению доза-объем – в табл. 6.

Обсуждение

В представленном исследовании уровень каждого из видов токсичности, возникшей в процессе и после лечения, оказался приемлемым: кожная токсичность в большинстве случаев представлена дерматитом I степени, лучевой пульмонит развился только в 2 случаях, а при ЛТ в сравнении с ЛТ + Т частота кумулятивных кардиальных эффектов оказалась сопоставимой с данными литературы. Значимых факторов для возникновения лучевого пульмонита не было выявлено. Среди значимых факторов, определяющих кожную токсичность, оказался ИМТ пациенток >30 кг/м2. Для развития кардиотоксичности самыми значимыми факторами риска оказались левосторонняя локализация процесса, предшествующая полихимиотерапии антрациклинами и/или таксанами и доза, полученная миокардом. Проведение лучевой терапии одновременно с таргетной терапией при HER-2-позитивным РМЖ оправдано, однако особое внимание следует обращать на пациенток старше 70 лет с предшествующей терапией антрацикли-нами и/или таксанами, с наличием в анамнезе сердечной недостаточности, ИБС и с левосторонней локализацией процесса. Возможно, у данной категории пациенток наиболее оптимальным методом лечения является последовательное проведение ЛТ и адъювантной таргетной терапии.

Лучевая терапия в сочетании с таргетной терапией ассоциирована с высоким уровнем кардиальной токсичности, поэтому необходима ее профилактика, которая может включать: ограничение кумулятивной дозы антрациклинов в рекомендуемых пределах, отказ от одновременного назначения антрациклинов и трастузумаба, лечение сердечно-сосудистых заболеваний и коррекция модифицируемых факторов риска (ингибиторы-

Таблица 6/table 6

Данные распределения доза-объем при оценке планов лучевой терапии, дозы на миокард и легкие с обеих сторон data of dose-volume distribution in the assessment of radiation therapy schedules, doses to the myocardium and lungs on both sides

Локализация/ Location	Средняя доза на миокард, Гр/ Average dose for myocardium, Gr	Соответствие критерию V25Гр <10 %/ Compliance with the criterion V25Gy <10 %	Средняя доза на легкие, Гр/ Average dose for lungs, Gy	Соответствие критерию V20 Гр ≤30 %/ Compliance with the criterion V20 Gy ≤30 %
Слева/ Left side	5,76 ± 3,78	+ (16%) – (84%)	4,2 ± 1,76	+
Справа/ Right side	1,6 ± 1,75	+	2,11 ± 0,89	+

АПФ, сартаны, бета-блокаторы), использование современных методик лучевой терапии, соблюдение требований QUANTEC, адекватное дозиметрическое планирование.

При анализе явлений лучевой токсичности мы столкнулись с рядом сложностей, особенно при оценке кардиотоксичности: возникла трудность в унификации пациентов по группам риска (предшествующая химиотерапия, ЛТ, таргетная терапия), как правило, за счет большого интервала между лучевой терапией и возникновением кардиотоксичности; при лучевой и таргетной терапии наблюдался комбинированный характер поражения миокарда (миокард, перикард, клапаны и др.), кроме того, часто отмечались бессимптомное течение радиоиндуцированной ИБС, диастолический характер кардиомиопатии с нормальной ФВ ЛЖ, снижение способности миокарда к ремодуляции.