Особенности нарушений в системе цитокинов и липидного обмена у больных псориазом

Адрес: 410028, г. Саратов, ул. 53-й стрелковой дивизии, 19, кв. 88.

Тел.:+79093360157.

не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему [2].

В настоящее время псориаз рассматривают как хроническое мультифакторное заболевание с преимущественным поражением кожи, развивающееся вследствие неадекватной активации клеточного звена иммунитета [3, 4]. Несмотря на мультифактор-ность данного заболевания, считается, что в основе заболевания лежат изменения иммунорегуляторных процессов [1]. Нарушение процессов пролиферации и дифференцировки кератиноцитов при псориазе рассматривается как следствие избыточной продукции цитокинов, хемокинов и факторов роста активированными Т-лимфоцитами в коже [5, 6].

Показано, что избыточный выброс цитокинов в процессе развития воспалительной реакции при обострении псориаза способствует изменению соотношения фракций липопротеидов крови [7]. При одновременном увеличении количества ХСЛПОНП и ХСЛПНП последние активируют перекисное окисление липидов мембран кератиноцитов и усугубляют воспаление, формируя патологический замкнутый круг [8–10].

Целью настоящего исследования явилось установление клинико-диагностического значения нарушений иммунорегуляторных процессов и липидного спектра крови при псориазе.

Методы. Под наблюдением находились 60 пациентов в возрасте от 18 до 45 лет в прогрессирующей стадии псориаза с длительностью заболевания от 1 года до 25 лет, а также 25 практически здоровых лиц.

Кожный статус оценивали с помощью индекса PASI [9]. У всех обследованных пациентов при поступлении в стационар выявлено обострение псориатического процесса, индекс PASI колебался в пределах от 25,4 до 40,4. О качестве жизни наблюдавшихся лиц судили по величине дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) [9].

Все пациенты были разделены на группы по степени тяжести течения псориаза.

Среднетяжелую форму псориаза констатировали у 24 (40%) пациентов (индекс PASI — 25,4), тяжелую у 36 (60%) больных (индекс PASI — 40,4).

Наряду с общеклиническим обследованием всем пациентам и здоровым лицам определяли уровень глюкозы крови с помощью глюкозооксидазного метода, HbАlc — методом «ion exchange batch», Biocon Diagnostik. Уровень глюкозы в сыворотке крови исследовался в качестве фактора, помогающего исключить влияние метаболических дислипопротеине-мий (метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, контроль за соблюдением правила забора крови натощак). Гипергликемия — критерий исключения из исследования.

Содержание липидов и липопротеидов сыворотки крови изучали на биохимическом анализаторе Stat Fax: общий холестерин (ХС) — с использованием набора «Холестерин ФС», Diasys Diagnostic Systems GmbH; триглицериды (ТГ) — «Триглицериды ФС», Diasys Diagnostic Systems GmbH; холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) — «HDL–C Immuno FS», Diasys Diagnostic Systems GmbH. Проводили расчет содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП), коэффициента атерогенности (Ка), результаты выражали в ммоль/л.

Определение содержания СРБ в сыворотке крови осуществляли фотометрически с использованием наборов фирмы DiaSys Diagnostic Systems GmbH, результаты выражали в мг/л.

Содержание цитокинов (фактор некроза опухоли — альфа (ФНО-α), интерлейкин-4 (ИЛ-4), гам-ма-интерферон (ИНФ-γ), ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17 в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов реактивов фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск, РФ), результаты выражали в пг/мл.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью использования прикладной программы Statistica-5, метод Шапиро — Вилкса с учетом критерия Крускала — Уоллиса, непараметрического U-критерия Манна — Уитни и точного критерия Фишера. Результаты представлены в виде медианы с интерквартильным размахом (25–75-й процентили).

Результаты. При обострении псориаза (индекс PASI 25,4 — 40,4) в сыворотке крови нарастает содержание каждого из изучаемых цитокинов, как про-, так и противовоспалительных. Полученные результаты подтверждают данные литературы [5] . У всех обследованных больных псориазом в сыворотке крови имеет место увеличение всех фракций цитокинов (табл. 1). Среди них наиболее значимым

Таблица. 1

Цитокиновый профиль в сыворотке крови у больных псориазом в зависимости от тяжести клинического течения заболевания

Цитокины Контрольная группа: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль] Уровень цитокинов сыворотки крови при среднетяжелом течении заболевания: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль] Уровень цитокинов сыворотки крови при тяжелом течении заболевания: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль] Достоверность различия групп (р) по Манну — Уитни ИЛ-1в, (пг/мл) 4,4 [3,6; 6,8] 11,5 [9,65; 17,6] 29,15 [19; 48,7] p<0,001 ИЛ-6, (пг/мл) 1,18 [0,88; 2,3] 8,15 [3,8; 16,7] 23,25 [5,9; 35,5] p<0,05 ИЛ-8, (пг/мл) 5,4 [5,2; 6,4] 60,1 [49,25; 77,7] 77,6 [31,1; 174,4] p<0,05 ИЛ-17, (пг/мл) 2,7 [0,75; 3,75] 12,45 [0,7; 20,65] 8,1 [0,1; 39,9] p<0,05 ИНФ-y, (пг/мл) 12,6 [11,2; 13,8] 18,8 [6,95; 29,05] 67 [25,6; 132,8] p<0,01 ФНО-а, (пг/мл) 0,7 [0; 2,3] 12,45 [9,6; 22,35] 23,85 [5,3; 55,4] p<0,05 ИЛ-4, (пг/мл) 2,75 [1,9; 3,85] 1,05 [0,35; 1,95] 0,7 [0,1; 6,5] p<0,05 ИЛ-10, (пг/мл) 1,84 [0,68; 3,1] 21,2 [8,3; 30,35] 63,05 [30,5; 132,5] p<0,001 было повышение уровня ИЛ-1β, ИНФ-γ, ИЛ-10. У пациентов со среднетяжелой формой заболевания содержание ИЛ-1β увеличилось в 2,6 раз по сравнению с показателями практически здоровых лиц (p<0,001), ИНФ-γ — в 1,4 раза (p<0,001). У пациентов тяжелой формой заболевания содержание ИЛ-1β увеличилось в 6,6 раз по сравнению с показателями практически здоровых лиц (p<0,001), ИНФ-γ — в 5,3 раза. Характерной особенностью данных изменений явилось нарушение соотношений содержания ИЛ-1в/ИЛ-10 и ИНФ-Y/ИЛ-10. У больных среднетяжелой формой псориаза соотношение ИЛ-1в/ИЛ-10 снизилось почти в 4,4 раза по сравнению с показателями практически здоровых лиц, при тяжелой форме заболевания — в 5,3 раза.

Соотношение ИНФ-Y/ИЛ-10 в сыворотке крови при обострении псориаза также снижалось: у больных среднетяжелой формой псориаза — в 7,7 раза, у пациентов с тяжелой формой заболевания — в 6,4 раза. Таким образом, при обострении псориаза у больных в периферическом кровотоке наиболее существенно увеличивается содержание фракции как про-, так и противовоспалительных цитокинов, из них наиболее выражено увеличение ИЛ-1β, ИНФ-γ, ИЛ-10.

Уровень ИЛ-1β, ИНФ-γ, ИЛ-10 в сыворотке крови положительно коррелировал с клиническими признаками обострения тяжести псориаза (табл. 2).

Таблица 2

Корреляция уровня цитокинов сыворотки крови (пг/мл) с РASI до лечения

Цитокины	Коэффициент Spearman R	Достоверность p
ИЛ-1	0,001	p<0,001
ИЛ-6	0,05	p<0,05
ИЛ-8	0,05	p<0,05
ИЛ-17	0,05	p<0,05
ИФ	0,01	p<0,01
ФНО	0,05	p<0,05
ИЛ-4	0,05	p<0,05
ИЛ-10	0,001	p<0,001

Одновременно с нарушением иммунорегулятор-ных процессов, по мере усиления пролиферации и воспаления в коже, у больных среднетяжелой и тяжелой формой псориаза при обострении заболевания развиваются изменения липопротеидного состава крови. У больных псориазом при обострении статистически достоверно увеличено содержание ХС, ХСЛПНП, СРБ (табл. 3).

У пациентов со среднетяжелой формой заболевания содержание ХС увеличилось в 1,4 раза по сравнению с показателями практически здоровых лиц (p<0,01), ХСЛПНП в 2,1 раза (p<0,01). У пациентов тяжелой формой заболевания содержание ХС увеличилось в 1,4 раза по сравнению с показателями практически здоровых лиц (p<0,01), ХСЛПНП в 2,1 раза (p<0,01). Особенно значимым статистически было увеличение содержания СРБ при среднетяжелой (p<0,01) и тяжелой формах дерматоза (p<0,01).

Обсуждение. Одновременно при увеличении содержания ИЛ-1β и ИНФ-γ и уровня ИЛ-10 можно полагать, что у больных тяжелой формой псориаза при обострении болезни имеет место активация Тh²-звена иммунного ответа [1].

Нарастание про- и противоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИНФ-γ, ИЛ-10) на фоне обострения гиперпролиферативных процессов в коже при псориазе, возможно, свидетельствует о вовлечении кожных покровов в процессы, связанные со значительными расстройствами в функционировании иммунорегуля-торных систем организма, приводящими к развитию иммуносупрессии [1, 3].

Преобладание выброса в системный кровоток ИЛ-10 и снижение соотношений ИЛ-1в/ИЛ-10, ИНФ-Y/ИЛ-10 подтверждают тот факт, что отличительной особенностью процесса гиперпролиферации и воспалительных изменений в коже при обострении псориаза становится запуск ауторегулируемого процесса поляризации Th0-клеток в сторону Th-2, что включает аутоиммунные процессы в формирование воспалительных изменений в коже [3].

Значительное увеличение уровня СРБ в группе больных со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза свидетельствует о провоспалительном сдвиге иммунорегуляторных процессов и активации воспалительных процессов.

Таким образом, по мере нарастания пролиферации в эпидермисе и воспаления в дерме у больных псориазом в сыворотке крови наблюдается увеличение содержания ХС, ХСЛПНП, СРБ [4].

Содержание глюкозы, СРБ и липидов сыворотки крови у больных псориазом в зависимости от тяжести клинического течения заболевания

Таблица 3

Исследованный показатель	Контрольная группа: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль]	Уровень показателей сыворотки крови при средне-тяжелом течении заболевания: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль]	Уровень показателей сыворотки крови при тяжелом течении заболевания: медиана [нижний квартиль; верхний квартиль]	Достоверность различия групп (р) по Манну–Уитни
ХС, ммоль/л	4,5 [4,3; 4,8]	6,3 [6,1; 6,6]	6,2 [6; 6,5]	p<0,01
ТАГ, ммоль/л	1,9 [1,7; 2,1]	2,11 [1,85; 2,5]	1,7 [1,7; 2,3]	p> 0,05
ХСЛПОНП, ммоль/л	0,6 [0,5; 0,7]	0,84 [0,82; 0,87]	0,79 [0,76; 0,8]	p>0,05
ХСЛПНП, ммоль/л	3 [2,8; 3,2]	6,3 [5,56; 6,55]	6,3 [5,8; 6,9]	p<0,01
ХСЛПВП, ммоль/л	1,2 [1; 1,3]	1,16 [0,95; 1,3]	1,2 [1,1; 1,3]	p>0,05
Глюкоза, ммоль/л	4,2 [4; 4,9]	5,4 [5; 5,5]	5,2 [4,9; 5,4]	p>0,05
С-РБ, мг/л	0,9 [0,1; 3]	73,5 [5,6; 95,8]	27,1 [17,5; 66,9]	p<0,01

Можно полагать, что гиперпролиферация и воспалительные изменения в коже приводят к вторичным нарушениям обменных процессов, т.е. процессов, поддерживающих состав липидного и липопротеидного профиля сыворотки крови [7].

Активация воспалительных изменений кожного покрова у больных псориазом связана как с подъемом уровня ХС, ХСЛПНП, так и с выбросом цитокинов и СРБ [8].

Таким образом, располагаясь на границе между тканями и кровью, эндотелий сосудов у больных псориазом становится плацдармом, на котором разворачиваются все процессы, характеризующие активацию воспалительных процессов в коже с аутоиммунным компонентом при обострении дерматоза. В основе данных процессов, вероятно, лежит выброс в кровоток ИЛ-1β,ИНФ-γ,ИЛ-10 и нарастание содержания СРБ, ХС и ХСЛПНП в сыворотке крови [7].

Гиперпролиферация и воспалительные изменения в коже при обострении псориаза сопровождаются гиперпродукцией цитокинов и нарушением имму-норегуляторных процессов со сдвигом в сторону Th-2 клеточного ответа, включающего аутоиммунные процессы. Данные изменения, по-видимому, приводят к повышенному синтезу ХС и ХСЛПНП и выбросу их в периферический кровоток. По мнению Т. В. Копытовой (2009), Р. А. Грашина (2010), Е. В. Фалько (2009), на фоне постоянной эндогенной интоксикации при обострении псориаза отмечается дисбаланс окислительно-антиоксидантной системы, приводящий к повышению липопероксидации в тканях и нарастанию фракции модифицированных ХСЛПНП. Данные процессы оказывают цитотоксическое и повреждающее действие на эндотелиальные клетки сосудов, формируя их дисфункцию [9, 10].

Таким образом, к клеточно-молекулярным маркерам обострения процессов гиперпролиферации и воспаления в коже при псориазе (индекс PASI 25,4– 40,4) можно отнести увеличение концентрации ИЛ-1β, ИНФ-γ и ИЛ-10 и содержания ХС, ХСЛПНП и СРБ в сыворотке крови. Более того, перечисленные биомаркеры можно рассматривать как диагностически значимые критерии тяжести и обострения псориатического процесса на уровне кожных покровов.

Выводы:

• 1.    Процессы гиперпролиферации и воспалительные изменения в коже, характеризуемые значитель-

• ным увеличением индекса PASI у больных псориазом, сопровождаются повышенным выбросом в кровоток цитокинов. Степень увеличения уровня ИЛ-1β, ИНФ-γ, ИЛ-10 в сыворотке крови коррелирует с выраженностью клинических признаков обострения тяжести псориаза.

• 2.    По мере нарастания тяжести и распространенности псориаза в сыворотке крови у пациентов увеличивается содержание ХС, ХСЛПНП и СРБ, что становится важным фактором формирования эндотелиальной дисфункции.

• 3.    Нарастание в сыворотке крови провоспали-тельных цитокинов ИЛ-1β, ИНФ-γ и противовоспалительного ИЛ-10 с одновременным подъемом СРБ, ХС и ХСЛПНП целесообразно использовать для оценки тяжести течения заболевания и прогноза его развития, а также для обоснования назначаемой терапии.