Особенности ортопедической патологии у больных нейрофиброматозом I типа в республике Башкортостан

Нейрофиброматоз объединяет три нозологии, которые имеют различную генетическую природу: нейрофиброматоз I типа (NF-1), нейрофиброматоз II типа и шванноматоз. NF-1 является моногенным заболеванием, обусловленным гетерозиготными мутациями в гене-супрессоре опухолей NF1 , расположенном на длинном плече 17 хромосомы (17q11.2) [1]. По данным проведенного мета-анализа [2], NF-1 встречается с частотой в среднем 1:3164 населения в мире, варьируя в различных популяциях от 1:2020 до 1:4329, а заболеваемость — от 1:1968 до 1:3601 (в среднем 1:2662). Около половины случаев NF-1 являются семейными, вследствие передачи заболевания следующему поколению по аутосомно-доминантному типу, тогда как другая половина случаев — спорадические, вызванные вновь возникшими мутациями в половых клетках родителей [3]. NF-1 — это наследственный опухолевый синдром, характерными проявлениями болезни являются множественные пигментные пятна цвета кофе-с-молоком ( франц .: café-au-lait macules, CALM), диаметром более 5 мм в допубертате и более 15 мм в постпубертате, 99 % из которых представляют собой опухолевые разрастания меланоцитов в коже вследствие потери гетерозиготности в гене NF1 [4], гамартомы радужной оболочки глаз (узелков Лиша), кожные и подкожные нейрофибромы, глиомы зрительных нервов и плексиформные нейрофибромы. Специфические для NF-1 костные дисплазии включают врожденный ложный сустав (псевдоартроз) и/или истончение кортикального слоя длинных трубчатых костей, дисплазию клиновидной кости, сколио-тическую/кифосколиотическую деформацию позвоночника и деформацию грудной клетки по типу воронкообразной/килевидной [5]. Согласно критериям NIH ( англ .: National Institutes of Health), при обнаружении двух из этих признаков, диагноз NF-1 устанавливают клинически. При наличии подтвержденного случая NF-1 у кровных родственников достаточно одного признака болезни [6].

Наиболее распространенными для больных NF-1 являются опухолевые проявления. Так, CALM определяют у 96,5 % пациентов с NF-1, веснушчатость подмышечных и паховых областей — у 90 % [7]. Кожные и/или подкожные нейрофибромы выявляют более чем у 99 %, гамартомы радужной оболочки глаз — у 70 %, плексиформные нейрофибромы — у половины больных NF-1 [6]. Характерно также поражение головного мозга в виде глиом зрительных нервов — в 27 % случаев NF-1, опухолей головного мозга — в 10 %, гидроцефалии — в 7,7 % [8], эпилепсии — в 8,1 % [9]. Тяжелыми осложнениями NF-1 являются злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов MPNST ( англ .: malignant peripheral nerve sheath tumors), которые определяют у 13 % пациентов с NF-1, как правило, в результате перерождения уже существующих плексиформных нейрофибром, для данных пациентов характерна высокая летальность [10].

Помимо опухолевых проявлений NF-1 у всех пациентов наблюдают диффузные, заметные на протяжении всей жизни, когнитивные нарушения, приводящие в 40 % случаев к трудностям в обучении [3], а также частое поражение опорно-двигательной системы (ОДС). Согласно проведенному мета-анализу [11], приблизительно у 26,6 % пациентов с NF-1 имеется сколиоз. Как правило, он развивается в раннем детстве, наиболее часто поражая грудной отдел позвоночника. Достоверной корреляции между сколиозом и генотипом NF-1 не выявлено. В среднем у 24 % больных NF-1 в мире определяют низкий рост [12], у 5 % — псевдоартроз [6], который развивается вследствие образования фиброзных гамартом длинных трубчатых костей с потерей гетерозиготности гена NF1 в данных тканях [13]. В совокупности скелетные аномалии определяют не менее чем у 60 % больных NF-1, они часто являются тяжелыми случаями, требующими оперативного лечения [14]. Так, для лечения псевдоартроза при NF-1 используют иссечение тканей фиброзных гамартом с последующей коррекцией аппаратом Илизарова [13]. Спондилодез и техника растущих стержней при лечении сколиоза у больных NF-1 показали лучшие результаты с точки зрения эффективности и безопасности [11].

Характерную для NF-1 дисплазию крыла клиновидной кости определяют в среднем у 9 %, асимметрию лица — у 10 %, макроцефалию — у 25 % [15], аномалии черепа, приводящие к лицевому дисморфизму — у 53 % пациентов с NF-1 [16]. Деформация грудной клетки выявлена у 3,5 % больных NF-1, что значительно выше общей популяции (0,3 %) [17]. Проведенный метаанализ [18] показал, что при NF-1 наблюдают снижение минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости с повышением в крови уровней паратгормона и С-телопептида коллагена первого типа, а также со снижением щелочной фосфатазы, кальция, витамина D, остеокальцина, маркеров формирования костной ткани по сравнению со здоровыми людьми. В связи с этим у половины пациентов диагностируют остеопороз [19]. Актуальность исследования ортопедической патологии у больных NF-1 обусловлена необходимостью систематизации данных об особенностях распространенности скелетных аномалий у пациентов из различных регионов, обнаружением особенностей оказания медицинской помощи с целью их коррекции.

Цель работы — определить частоту встречаемости ортопедической патологии и особенности проявления характерных для заболевания признаков у больных NF-1 в Республике Башкортостан, сравнить полученные результаты с данными мировой статистики.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен анализ особенностей ортопедической патологии у больных NF-1 из Республики Башкортостан (РБ), состоящих на учете у врача генетика в Республиканском медико-генетическом центре с установленным диагнозом «нейрофиброматоз I типа». Всего исследовано 543 больных NF-1 из 433 семей в возрасте от 1 до 85 лет (средний возраст — 30 лет и 7 месяцев), из них мужчин — 259 (48 %), женщин — 284 (52 %). МРТ была проведена 60 пациентам, КТ — 28, данные о рентгенографии и денситометрии в амбулаторных картах не представлены. Из всех пациентов четыре больных NF-1 получают лечение ингибитором митоген-активируемой протеинкиназы (селуметиниб или коселуго). Все исследования проведены с соблюдением норм биомедицинской этики и соответствуют стандартам GCP ( англ .: Good Clinical Practice). Исследованы особенности клинических проявлений NF-1 у больных из РБ, проведено сравнение полученных данных с общемировыми данными, а также сравнение частоты встречаемости и выраженность опухолевого синдрома у больных со скелетными аномалиями с общей группой пациентов с NF-1 из РБ.

Для получения качественных бинарных данных проводили статистическую обработку с использованием интерактивной таблицы сопряженности 2 × 2 с вычислением статистик связи (критерий Пирсона χ2) с поправкой Йейтса на непрерывность, разработанной В.П. Леоновым , анализа четырехпольных таблиц сопряженности на сайте Помимо статистического анализа проведено молекулярно-генетическое исследование образцов ДНК больных NF-1, в результате чего у 20 из них были идентифицированы мутации в гене NF1. Из 544 пациентов с NF-1 восьми проведен подробный осмотр офтальмолога, который осматривал больных с помощью щелевой лампы для выявления гамартом радужной оболочки.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В РБ зарегистрировано 543 больных NF-1 из 433 семей. С учетом населения республики, частота встречаемости болезни составила 1:7 407 человек, что более чем в два раза отличается от общемирового показателя (1 на 3 164 населения [2]). Из 543 описанных пациентов у 245 (45 %) выявлено наследование заболевания от одного из родителей, тогда как у 299 (55 %) — спорадические случаи без семейного анамнеза, что соответствует данным других исследователей [3]. Соотношение мужчин к женщинам составило приблизительно 1:1.

Пигментные пятна определены у 100 % больных NF-1, поскольку данный критерий был основным для постановки диагноза. Необходимо учесть, что подобные пятна на коже, сходные с таковыми при NF-1, могут встречаться и при других наследственных опухолевых синдромах, таких как туберозный склероз [20], синдромы Leopard [21], Нунан и Костелло [22], Коудена [23], Пейтца-Егерса [24], Легиуса [25] и нейрофиброматоз II типа [22]. Поэтому при постановке диагноза NF-1 использовано не менее двух критериев, установленных NIH [6]. Лишь у 314 пациентов (58 %) обнаружены кожные или подкожные нейрофибромы, что достоверно ниже, чем в среднем по миру (99 %) [6].

Не найдено данных о наличии у больных NF-1 из РБ злокачественных опухолей MPNST, которые встречаются у 13 % больных NF-1 [10]. Когнитивный дефицит определен у 79 (14,5 %) больных из РБ, что также достоверно ниже результатов других исследователей (40 %) [3]. У части пациентов с NF-1 из РБ определено поражение головного мозга, вызывающее у 20 (3,7 %) больных NF-1 эпилепсию, у 23 (4,23 %) — гидроцефалию, у 21 (3,86 %) — опухоли головного мозга, у 28 (5,15 %) — кисты головного мозга, что статистически незначимо отличается от данных других исследователей [8, 9, 26]. У больных NF-1 из РБ достоверно более редко по сравнению с мировыми исследованиями [6, 8] выявлены глиомы зрительных нервов ( n = 34; 6,25 %), плексиформные нейрофибромы ( n = 38; 7 %) и узелки Лиша ( n = 5; 1 %).

Плексиформные нейрофибромы могут быть обнаружены как при визуальном осмотре, так и с помощью методов МРТ и КТ [27]. Их отличительными чертами являются нечеткие границы с инвазией в окружающие ткани с расположением вдоль нервных стволов, разрастанием вокруг деформированных нервных пучков с разрастанием вдоль соседних нервных ветвей, мышц и кожи [28]. В соответствии с этими критериями клиницистами установлено наличие плексиформных нейрофибром у пациентов. Плексиформные нейрофибромы характеризуются высокой частотой перерождения в злокачественные опухоли MPNST. У пациентов с NF-1 с большой плексиформной нейрофибромой рекомендуется проводить сцинтиграфию (с галлием-67) в качестве скринингового метода. У пациентов с MPNST пятилетняя выживаемость составляет всего 30 %, поэтому для их дифференциальной диагностики от плексиформных нейрофибром рекомендуется использовать позитронно-эмиссионную томографию с триптофаном, меченым фтором-18 [29].

Следует отметить, что наличие плексиформных нейрофибром является показанием для назначения селуметиниба, поскольку в отличие от кожных нейрофибром, которые можно лечить хирургически [30], иссечение плексиформных нейрофибром затруднено в связи с их инфильтративным ростом и прорастанием в окружающие ткани. Применение селуметиниба в разных странах показало эффек- тивность в уменьшении размеров плексиформных нейрофибром у детей (частота объективного ответа — 64 % [31], 68 % [32, 33]) и у взрослых (частота объективного ответа — 63,6 % [34]). Определена также эффективность селуметиниба в отношении роста спинальных нейрофибром [35].

Патологии ОДС выявлены у 206 (38 %) больных NF-1 из РБ, из них сколиоз обнаружен у 95 (17,4 %) человек, низкий рост — у 75 (13,8 %), дисморфизм лица — у 49 (9 %), деформация грудной клетки — у 29 (5,3 %), псевдоартроз костей голеней — у 15 (3 %), плоскостопие — у 10 (1,8 %), макроцефалия — у 5 (1 %). Асимметрия лица, дисплазия крыла клиновидной кости и остеопороз не описаны ни у одного из больных NF-1 из РБ.

Сравнительный анализ поражения ОДС у больных NF-1 из РБ (табл. 1) свидетельствует о статистически значимом более редком выявлении скелетных аномалий в целом, дисморфизма лица и макроцефалии [14–16]. Отсутствуют данные о наличии остеопороза, асимметрии лица и дисплазии крыла клиновидной кости, что достоверно отличается от данных по миру [15, 19]. Частота встречаемости деформации грудной клетки относительно выше, а сколиоза, низкого роста и псевдоартроза — ниже, чем в данных других исследователей, однако статистически незначимо. Помимо поражений ОДС у больных NF-1 из РБ достоверно реже определена частота развития кожных и подкожных нейрофибром, узелков Лиша, плексиформных нейрофибром, глиом зрительных нервов по сравнению с данными по миру [3, 6, 8, 10, 12], что свидетельствует о недостаточном обследовании пациентов. Представляет интерес сравнение частоты проявления данных симптомов в группе больных с поражением ОДС у пациентов с NF-1 из РБ по сравнению с данными по миру и со всеми пациентами с NF-1 из РБ.

Таблица 1

Сравнительная характеристика ортопедической патологии при NF-1

Клинические проявления	Частота встречаемости в РБ		Частота встречаемости в мире		Критерий χ 2; значение p при степени свободы 1
	абс.	%	%	[источник]
скелетные аномалии в целом	206	38,0	60	[14]	χ 2 = 9,684; p = 0,002
деформация грудной клетки	29	5,3	3,7	[17]	χ 2 = 0,116; p = 0,734
сколиоз	95	17,4	26,6	[11]	χ 2 = 2,914; p = 0,088
низкий рост	75	13,8	24,0	[12]	χ 2 = 3,25; p = 0,072
псевдоартроз	15	3,0	5,0	[6]	χ 2 = 0,521; p = 0,471
остеопороз	0	0	50,0	[19]	χ 2 = 66,667; p < 0,001
дизморфизм лица	49	9,0	53,0	[16]	χ 2 = 39,841; p < 0,001
макроцефалия	5	1,0	25,0	[15]	χ 2 = 15,686; p < 0,001
асимметрия лица	0	0	1,0	[15]	χ 2 = 10,526; p = 0,002
дисплазия крыла клиновидной кости	0	0	9,0	[15]	χ 2 = 9,424; p = 0,003

Сравнительный анализ частоты встречаемости характерных для NF-1 клинических проявлений (табл. 2) у больных NF-1 с ортопедической патологией из РБ по сравнению с мировыми данными свидетельствуют о статистически достоверно более редкой регистрации кожных и подкожных нейрофибром, MPNST, плексиформных нейрофибром, глиом зрительных нервов и трудностей в обучении. По сравнению с общей группой пациентов с NF-1 в РБ у больных с ортопедической патологией определено статистически незначимо более частое развитие когнитивного дефицита (табл. 3), однако частота встречаемости других проявлений оказалась аналогична.

Таблица 2

Сравнительный анализ клинических проявлений NF-1 у пациентов с ортопедической патологией

Клинические проявления	Частота встречаемости у больных NF-1 из РБ, n = 206		Частота встречаемости у больных NF-1 в мире		Критерий χ 2; значение p при степени свободы 1
	абс.	%	%	[источник]
нейрофибромы	123	59,7	99	[6]	χ 2 = 46,664; p < 0,001
MPNST	0	0	13	[10]	χ 2 = 13,904; p < 0,001
узелки Лиша	3	1,5	70	[6]	χ 2 = 100,347; p < 0,001
плексиформные нейрофибромы	15	7,3	50	[6]	χ 2 = 45,369; p < 0,001
глиомы зрительных нервов	17	8,3	27	[8]	χ 2 = 12,502; p < 0,001
опухоль головного мозга	9	4,4	10	[8]	χ 2 = 2,765; p = 0,097
кисты головного мозга	13	6,3	2	[26]	χ 2 = 2,083; p = 0,149
гидроцефалия	13	6,3	7,7	[8]	χ 2 = 0,307; p = 0,58
эпилепсия	8	3,9	8,1	[9]	χ 2 = 1,418; p = 0,234
трудности в обучении	45	22,0	40	[3]	χ 2 = 7,574; p = 0,006

Таблица 3

Сравнительный анализ клинических проявлений NF-1 у пациентов с ортопедической патологией с общей группой больных NF-1 из РБ

Клинические проявления	Частота встречаемости у больных NF-1 с ортопедической патологией, n = 206		Частота встречаемости у всех больных NF-1, n = 544		Критерий χ 2; значение p при степени свободы 1
	абс.	%	абс.	%
нейрофибромы	123	59,7	314	58	χ 2 = 0,243; p = 0,623
MPNST	0	0	0	0	неприемлемо
узелки Лиша	3	1,5	5	1	χ 2 = 0,409; p = 0,523
плексиформные нейрофибромы	15	7,3	38	7	χ 2 = 0,02; p = 0,888
глиомы зрительных нервов	17	8,3	34	6,25	χ 2 = 0,945; p = 0,331
опухоль головного мозга	9	4,4	21	3,86	χ 2 = 0,101; p = 0,752
кисты головного мозга	13	6,3	28	5,15	χ 2 = 0,391; p = 0,532
гидроцефалия	13	6,3	23	4,23	χ 2 = 1,418; p = 0,234
эпилепсия	8	3,9	20	3,7	χ 2 = 0,018; p = 0,894
трудности в обучении	45	22,0	79	14,5	χ 2 = 6,559; p = 0,011

Отсутствие в проанализированной группе данных об остеопорозе, асимметрии лица и дисплазии крыла клиновидной кости, характерных для больных НФ-1, свидетельствует о необходимости более тщательного обследования пациентов с обязательными консультациями врача-ортопеда и проведения инструментальных исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ особенностей проявлений ортопедической патологии у больных NF-1 из РБ показал сравнимую с мировыми данными частоту встречаемости деформации грудной клетки, сколиоза, низкого роста и псевдоартроза. Однако у пациентов с NF-1 из РБ определена достоверно более редкая регистрация скелетных аномалий в целом, дисморфизма лица, макроцефалии. Данных об остеопорозе, асимметрии лица и дисплазии крыла клиновидной кости, характерных для больных NF-1, среди проанализированной группы не обнаружено. У больных NF-1 с ортопедической патологией выявлены более частые трудности в обучении в сравнении со всей группой пациентов с NF-1 из РБ.