Особенности ответа на неоадъювантную химиотерапию у больных с агрессивными биологическими подтипами рака молочной железы II-III стадий (оригинальное исследование)

ОСОБЕННОСТИ ОТВЕТА НА НЕОАДЪЮВАНТНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ С АГРЕССИВНЫМИ БИОЛОГИЧЕСКИМИ ПОДТИПАМИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ II–III СТАДИЙ (ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

Актуальность

Рак молочной железы (РМЖ) является социально значимой онкопатологией, лидирующей как в структуре заболеваемости, так и в структуре летальности от злокачественных новообразований в нашей стране [1]. Открытие ключевых опухолевых маркеров: рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR), эпидермального фактора роста 2 типа (HER2) и индекса пролиферации Ki67 привело к выделению основных биологических подтипов РМЖ, что изменило стратегию лечения при ранних стадиях заболевания [2]. Общемировым трендом в лечении агрессивных вариантов РМЖ II–III стадии (тройного негативного рака, HER2+ подтипа и люминального B HER2-негативного РМЖ) стало проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) [3–5]. Лекарственный этап в качестве стартового позволяет улучшить не только непосредственные результаты лечения пациентов (сократить локорегионарное лечение), так и добиться улучшения выживаемости за счет селекции больных на группу благоприятного прогноза (достигших полного регресса опухоли на неоадъювантном этапе) и группу высокого риска рецидива (с остаточной опухолью), нуждающуюся в эскалации последующей адъювантной терапии [6–9].

Ключевым вопросом остается оценка патоморфологи-ческого ответа опухоли на НАХТ, поскольку данный параметр является стратегическим для выработки дальнейшего лечебного алгоритма и оценки прогноза при РМЖ. Введение системы оценки остаточной опухолевой нагрузки RCB (Residual Cancer Burden) у пациенток, получивших неоадъювантное лечение, позволило стандартизировать оценку патоморфологического ответа, что чрезвычайно важно для клинической практики [10,11]. Однако, остается открытым вопрос конкордантности систем оценки остаточной патоморфологической стадии и остаточной опухолевой нагрузки при агрессивных биологических подтипах РМЖ. Кроме того, недостаточно изучены особенности распределения классов RCB (минимальной, умеренной или значимой остаточной опухолевой нагрузки) после современных режимов неоадъювантной химиотерапии с включением препаратов платины (при тройном негативном раке) и с двойной анти-HER2-блокадой (при HER2+ РМЖ), что и послужило обоснованием для проведения данного анализа.

Цель

Проанализировать ответ опухоли на НАХТ при агрессивных биологических подтипах РМЖ II–III стадии с учетом современных систем оценки остаточной патоморфо-логической стадии и остаточной опухолевой нагрузки по системе RCB.

Материалы и методы

В анализ включено 172 пациентки с РМЖ II–III стадий, получивших комплексное лечение по поводу основного забо- левания в ФГБУ «НМИЦ им. Н. Н. Блохина» и ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» с 2017 по 2021 гг. Все больные имели агрессивные биологические подтипы РМЖ (тройной негативный рак, HER2+ подтип или люминальный B HER2-негатив-ный вариант), получали неоадъювантную химиотерапию (НАХТ), при HER2+ раке — с анти-HER2-блокадой, и последующее хирургическое лечение. Морфологическая оценка ответа на НАХТ учитывала остаточную патоморфологиче-скую стадию ypTN, а также оценку остаточной опухолевой нагрузки по шкале RCB с использованием online калькулятора cfm?pagename=jsconvert3).

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Возраст больных, включенных в исследование, составил от 24 лет до 81 года, медиана возраста — 47 лет. Большинство женщин было пременопаузального возраста (107 больных; 62,2%), в менопаузе было 65 пациенток (37,8%). Доля пациенток в возрасте до 40 лет составила 28,5% (n=49), в возрасте 40–50 лет — 30,2% (n=52), 50–60 лет — 19,8% (n=34), старше 60 лет было 37 женщин (21,5%).

Медико-генетическое консультирование на предмет носительства значимых герминальных мутаций генов BRCA1/2 и CHEK2 проведено 128 пациенткам; патогенные мутации выявлены в 23 случаев (18%). Среди патогенных мутаций доминировали мутации в гене BRCA1 — 18 из 23 случаев (78,3%), мутации гена BRCA2 отмечены у 3 из 23 больных (13%), и в 2 случаях выявлены мутации гена CHEK2 (8,7%).

Размер первичной опухоли соответствовал cT1 (≤2,0 см) у 9 больных (5,2%), cT2 (от 2 до 5 см) — у 112 (65,1%), cТ3 (более 5,0 см) — у 14 пациенток (8,1%), cT4 — в 37 случаях (21,5%). Статус регионарных лимфоузлов оценивался перед началом НАХТ по результатам клинического, рентгенологического и ультразвукового исследований, все подозрительные или измененные регионарные лимфоузлы были верифицированы при тонкоигольной биопсии или core-биопсии под контролем УЗИ. Поражение регионарных лимфоузлов было подтверждено у 120 больных; статус сN1 отмечен в 91 случае (52,9%), сN2 — в 14 (8,1%), статус сN3 имели 15 пациенток (8,7%). Распределение клинический стадий было следующим: IIA, IIB, IIIA, IIIB и IIIC стадии установлены у 53 (30,8%), 59 (34,3%), 15 (8,7%), 30 (17,4%) и у 15 женщин (8,7%), соответственно. Таким образом, первично-операбельные стадии РМЖ (T1– 3N0–1) были отмечены у большинства больных (120 случаев, 69,8%), а местнораспространенный рак (T4; N2–3 статус) имели 52 пациентки (30,2%).

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РМЖ ПЕРЕД НАЧАЛОМ НАХТ

Всем пациенткам выполнена биопсия первичной опухоли; в биопсийном материале оценивались следующие факторы: гистологический подтип опухоли, степень ее злокачественности, статус рецепторов ER, PR, HER2, индекс пролиферативной активности Ki67, а также наличие лимфоваскулярной инвазии опухоли и уровень TILs. На основании сочетания ER, PR, HER2 и Ki67 выделены основные биологические подтипы опухоли.

Инвазивный протоковый рак был доминирующим гистологическим вариантом РМЖ (143 случая; 83,1 %), инвазивный дольковый рак был отмечен у 8 больных (4,7%), другие гистологические варианты (медуллярный, метапластический, слизистый) отмечены у 21 женщины (12,2%). Большинство карцином (108 случаев; 62,8%) было низкодифференцированными (G3), тогда как умереннодифференцированный рак G2 был выявлен у 64 женщин (37,2%); пациентки с высокодифференцированным РМЖ (G1) отсутствовали в исследовании.

Уровень Ki67 в первичной опухоли колебался от 10 до 98%, медиана Ki67 составила 53%. Доля пациенток с низким уровнем Ki67<30% составила всего 9,3% (16 случаев), у подавляющего большинства пациенток (90,7%, n=156) индекс Ki67 был высоким (≥30%).

Наличие опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) в биопсийном материале изучено у 155 больных; уровень TILs варьировал от 0 до 90%, медиана — 10%. В половине случаев (48,4%) был отмечен низкий уровень TILs <10%, уровень от 10 до 20% выявлен у 19 больных (12,3%), и в 61 случае (39,4%) уровень TILs превысил 20%.

Распределение биологических подтипов РМЖ было следующим: наиболее часто (64 случая; 37,2%) был диагностирован люминальный B HER2-негативный подтип; люминальный HER2+ рак имели 22 пациентки (12,8%), нелюминальный HER2+ подтип — 27 женщин (15,7%), тройной негативный рак отмечен в 59 случаях (34,3%).

ХАРАКТЕРИСТИКАНЕОАДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ

Всем пациенткам с узловой формой РМЖ перед началом НАХТ была проведена маркировка первичной опухоли ± регионарных метастазов с помощью рентгеноконтрастных титановых маркеров, для мониторинга эффективности лечения, ориентира при выполнении последующей операции и морфологической оценки ответа на лечение.

НАХТ проведена всем больным и включала 4 режима химиотерапии, одобренных Клиническими рекомендациями Минздрава РФ [2]:

• 1)    4 цикла АС (доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфамид 600 мг/м²) с последующим переключением на доцетаксел 75 мг/м² или паклитаксел 175мг/м², каждые 3 недели — у 47 больных, 27,3 %;

• 2)    4 цикла АС (доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфамид 600 мг/м²) с последующим переключением на 12 еженедельных введений паклитаксела в дозе 80 мг/м² — у 57 пациенток, 33,1 %;

• 3)    4 цикла АС (доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфамид 600 мг/м²) с последующим переключением на такса-

• ны (паклитаксел или доцетаксел) и карбоплатин — в 33 случаях, 19,2%;

• 4)    Безантрациклиновый режим: доцетаксел 75 мг/м² + карбоплатин AUC6 — у 35 пациенток, 20,3%.

Дозоуплотненные режимы с введением препаратов каждые 2 недели использованы у 14 женщин (8,1 %). Все больные с HER2+ РМЖ получали анти-HER2-терапию в составе неоадъювантного лечения, причем, у 6/49 больных с HER2+ РМЖ использовался трастузумаб в дозе 8 мг/ кг (нагрузочная доза, далее 6 мг/кг), каждые 3 недели, а у 43 из 49 пациенток (87,8%) — комбинация трастузумаба и пертузумаба.

ХАРАКТЕРИСТИКАХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

После окончания НАХТ всем пациенткам выполнена радикальная операция: мастэктомия ± первичная реконструкция (в 124 случаях, 72,1%) либо органосохраняющее лечение (у 48 больных, 27,9%). Первичная реконструкция молочной железы после мастэктомии выполнена 58 больным; 33,7%. Сочетание локального и регионарного лечения был следующим:

• – радикальная мастэктомия с регионарной лимфодис-секцией (РМЭ + РЛД) выполнена в 99 случаях (57,9%);

  – радикальная мастэктомия с биопсией сигнальных лимфоузлов (РМЭ + БСЛУ) произведена 24 больным (14,0 %);

  – радикальная резекция молочной железы с регионарной лимфодиссекцией (РР + РЛД) — 25 пациенткам (14,6%);

  – радикальная резекция молочной железы с БСЛУ выполнена в 23 случаях (13,5%).

Клиническая и морфологическая характеристика материала наглядно представлена в табл. 1.

ОЦЕНКА ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ОПУХОЛИ НА НАХТ

Оценка патоморфологического ответа опухоли на проведенную неоадъювантную системную терапию у всех больных включала оценку остаточной опухолевой нагрузки по системе RCB и оценку остаточной пато-морфологической стадии по системе ypTN. Определена конкордантность данных систем оценки патоморфологи-ческого ответа опухоли на НАХТ между собой. Проведена оценка патоморфологического ответа опухоли на НАХТ для общей группы и в подгруппах женщин с различными биологическими подтипами РМЖ. Статистический анализ результатов исследования проведен с использованием международной статистической программы SPSS (v. 22.0 for Windows), непараметрические данные анализировались с использованием теста χ2 или точного критерия Фишера, различия считались статистически достоверными при р<0,05.

ОСОБЕННОСТИ ОТВЕТА НА НЕОАДЪЮВАНТНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ С АГРЕССИВНЫМИ БИОЛОГИЧЕСКИМИ ПОДТИПАМИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ II–III СТАДИЙ (ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

Таблица 1. Клиническая и морфологическая характеристика материала

Характеристика материала	Число больных N=172	%
Возраст женщин
Медиана	47 лет
Разброс	24–81
<40 лет	49	28,5%
40–50 лет	52	30,2%
50–60 лет	34	19,8%
Старше 60 лет	37	21,5%
Менструальный статус
Пременопауза	107	62,2%
Менопауза	65	37,8%
Размер опухоли сТ
T1	9	5,2%
T2	112	65,1%
T3	14	8,1%
T4	37	21,5%
Статус лимфоузлов N
N0	52	30,3%
N1	91	52,9%
N2	14	8,1%
N3	15	8,7%
Клиническая стадия до НАХТ
IIA	53	30,8%
IIB	59	34,3%
IIIA	15	8,7%
IIIB	30	17,4%
IIIC	15	8,7%
Операбельный статус
Первично-операбельные стадии (T1–3N0–1)	120	69,8%
Местно-распространенные стадии (T4 или N2–3)	52	30,2%
Значимые герминальные мутации
Не выявлены	105	82%
Выявлены	23	18%
Гистологический тип инвазивного РМЖ
Протоковый (НСТ)	143	83,1%
Дольковый	8	4,7%
Другие типы	21	12,2%

Характеристика материала	Число больных N=172	%
Степень злокачественности G
G2	64	37,2%
G3	108	62,8%
Уровень Ki67
Медиана	53%
Границы	10–98%
<30%	16	9,3%
≥30%	156	90,7%
Биологический подтип опухоли
Люминальный B HER2-негативный	64	37,2%
Люминальный HER2+	22	12,8%
Нелюминальный HER2+	27	15,7%
Тройной негативный рак	59	34,3%
Уровень TILs
Медиана	10%
Границы	0–90%
<10%	75	48,4%
10–20%	19	12,3%
>20%	61	39,4%
Режим НАХТ
4 × АС — 4 × Т	47	27,3%
4 × АС — 12 × Р	57	33,1%
4АС-таксаны + карбоплатин	33	19,2%
6 × ТС	35	20,3%
Анти-HER2-терапия при HER2+ РМЖ
Трастузумаб + пертузумаб	43	87,8 %
Трастузумаб	6	12,2%
Объем операции на молочной железе
РМЭ ± реконструкция	124	72,1%
Органосохраняющее лечение	48	27,9 %
Локорегионарное лечение
РМЭ + лимфодиссекция	99	57,9%
РМЭ + БСЛУ	24	14%
Радикальная резекция +	25	14,6%
лимфодиссекция
Радикальная резекция + БСЛУ	23	13,5%

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Конкордантность современных систем оценки патоморфологического ответа опухоли на НАХТ при агрессивных биологических подтипах РМЖ

Полный патоморфологический ответ (отсутствие остаточной инвазивной опухоли в молочной железе или регионарных лимфоузлах — tpCR) был отмечен у 69 из 172 больных в нашем исследовании (40,1 %), что соответствовало морфологической стадии уpT0N0 и классу RCB-0.

У 103 женщин с наличием остаточной опухоли в молочной железе и/или лимфоузлах была оценена остаточная опухолевая нагрузка по системе RCB. Класс RCB-I выявлялся редко — всего в 11 случаях (6,4%); основная доля приходилась на класс RCB-II и RCB-III (30,2 и 23,3%, соответственно).

При анализе размера остаточной опухоли в молочной железе после НАХТ было отмечено, что в каждом третьем случае (32,6%) размер опухоли не превышал 2,0 см (ypT1); размер от 2 до 5,0 см (ypT2) был выявлен у 18,6% женщин, остаточные опухоли размером ypT3 и ypT4 отмечены наиболее редко — по 2,9% случаев. Статус лимфоузлов после НАХТ соответствовал ypN1, ypN2 и ypN3 в 22,2%, 10,5% и 1,8% соответственно.

Распределение остаточной патоморфологической стадии после НАХТ ypTN было весьма вариабельно, но наиболее часто отмечены патоморфологические стадии ypT1a-bN0 (7,6 %), ypT1cN0 (10,5 %), ypT1cN1 (8,1 %) и ypT2N2 (8,1%).

Данные по анализу ответа на НАХТ резюмированы в табл. 2.

При анализе конкордантности классов RCB и остаточной патоморфологической стадии были получены важные особенности (p < 0,0001): класс RCB-I в 81,8 %

Таблица 2. Характеристика различных систем оценки ответа опухоли на НАХТ

Система оценки лекарственного патоморфоза Число больных % Полный патоморфоз, tpCR Неполный патоморфоз 69 103 40,1% 59,9% Остаточная опухолевая нагрузка, RCB RCB-0 69 40,1% RCB-I 11 6,4% RCB-II 52 30,2% RCB-III 40 23,3% Размер опухоли после НАХТ, ypT ypT0 74 43% ypT1 56 32,6% ypT2 32 18,6% ypT3 5 2,9% ypT4 5 2,9% Статус лимфоузлов после НАХТ, ypN ypN0 112 65,5% ypN1 38 22,2% ypN2 18 10,5% ypN3 3 1,8% Остаточная патоморфологическая стадия, ypTN T0N0 69 40,1% T1a–bN0 13 7,6 % T1cN0 18 10,5% T0N1 4 2,3% T1a-bN1 5 2,9% T1cN1 14 8,1% T2N0 10 5,8% T2N1 13 7,6 % T3–4N0–1 5 2,9% T2N2 14 8,1% T3–4N2 4 2,3% T1–4N3 3 1,7% случаев соответствовал минимальной остаточной опухолевой нагрузке — размеру остаточной опухоли ypT1 в сочетании с отсутствием пораженных лимфоузлов. Класс RCB-II был представлен многообразием комбинаций остаточной опухоли в молочной железе размерами не более 5,0 см при наличии или отсутствии поражения лимфоузлов ypN1–2. Класс RCB-III был представлен массивной остаточной опухолевой нагрузкой — крупными опухолями ypT3–4 либо опухолями размером ypT1–2 в сочетании с пораженными лимфоузлами ypN1–3 (табл. 3).

Интересно отметить, что только одна патоморфо-логическая стадия ypT2N0 встречалась у пациенток с любым классом RCB: в 9,1 % случаев — при RCB-I, в 13,5% — при RCB-II и в 5% случаев — при классе RCB-III (табл. 3).

Особенности ответа на НАХТ при различных биологических подтипах РМЖ

Частота достижения полного патоморфологического ответа на НАХТ (tpCR/RCB-0/ypT0N0) значимо отличалась среди пациенток с различными биологическими подтипа-

Таблица 3. Соответствие класса RCB и остаточной патоморфологической стадии ypTN, р<0,0001

Морфологическая стадия после НАХТ, ypTN Класс RCB RCB-I N=11 RCB-II N=52 RCB-III N=40 ypT1a-bN0 63,6% 6,5% 0 ypT1cN0 18,2% 22,7% 0 ypT0N1 9,1% 8,8% 0 ypT1a-bN1 0 15,8% 7,5 % ypT1cN1 0 13,5% 17,5% ypT2N0 9,1% 13,5% 5% ypT2N1 0 7,2 % 22,5% ypT3–4N0–1 0 5,8% 5% ypT2N2 0 5,8% 25% ypT3–4N2 0 0 10% ypT1–4N3 0 0 7,5 % ми РМЖ (p<0,0001): была максимальна при HER2+ раке (63% — при нелюминальном HER2+ подтипе и 59,1% — при люминальном HER2+ РМЖ), а также у больных с тройным негативным раком — 50,8%. При этом у пациенток с HR+HER2-негативным РМЖ частота достижения tpCR составила всего 15,6% (рис. 1).

Несмотря на то, что при тройном негативном и HER2+ подтипах РМЖ отмечена одинаково высокая частота достижения полного патоморфологического ответа на НАХТ, распределение классов остаточной опухолевой нагрузки RCB I–II-III при данных вариантах заболевания значимо отличалось (p<0,0001). Так, у пациенток с ТН РМЖ практически отсутствовал класс минимальной остаточной опухоли RCB-I (всего 1,7%), класс RCB-II выявлен в 25,4%, а в 23,7% случаев пациентки имели массивную остаточную опухолевую нагрузку (класс RCB-III). В противоположность этому, у пациенток с HER2+ РМЖ доля пациенток с минимальной остаточной опухолью класса RCB-I достигла 9,1% (при люминальном) и 11% (при нелюминальном варианте); класс RCB-II был отмечен у каждой четвертой пациентки с HER2+ подтипом заболевания, а класс RCB-III был выяв-

Рисунок 1. Частота достижения tpCR при разных биологических подтипах РМЖ II–III стадий.

ОСОБЕННОСТИ ОТВЕТА НА НЕОАДЪЮВАНТНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ С АГРЕССИВНЫМИ БИОЛОГИЧЕСКИМИ ПОДТИПАМИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ II–III СТАДИЙ (ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

лен всего в 9% случаев при люминальном HER2+ раке и полностью отсутствовал при нелюминальном HER2+ подтипе заболевания.

Пациентки с люминальным B HER2-негативным РМЖ имели в большинстве случаев остаточную опухолевую нагрузку, соответствующую классу RCB-II и RCB-III — в 39,1% и 37,5 % случаев, соответственно (рис. 2).

Таким образом, биологические подтипы опухоли имеют не только значимые различия в частоте достижения полного патоморфологического ответа на НАХТ, но и существенные особенности в распределении классов остаточной опухолевой нагрузки, что может транслироваться в дальнейший прогноз заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ

Полученные нами результаты исследования подтверждают выводы крупного мета-анализа, представленного FDA в 2014 году [12]: доля полных патоморфо-логических ответов максимальна высока при HER2+ и тройном негативном подтипе заболевания и минимальна при люминальном HER2-негативном варианте. Частота достижения tpCR у пациенток с HER2+ раком в нашем исследовании достигла 63% при нелюминальном HER2+ подтипе и 59,1% — при люминальном HER2+ РМЖ, что подтверждает значимую роль двойной таргетной блокады (трастузумаб + пертузумаб) в неоадъювантных режимах для достижения полного регресса опухоли и дальнейшего благоприятного прогноза заболевания [13]. Высокая частота достижения tpCR при тройном негативном раке (50,8%) обусловлена, вероятнее всего, включением карбоплатина в неоадъювантные режимы у 77,9%

Рисунок 2. Распределение классов RCB при различных биологических подтипах РМЖ у пациенток с остаточной опухолью после НАХТ.

пациенток с данным вариантом заболевания, что полностью сопоставимо с данными российских и зарубежных исследований [14,15]. Нами отмечено, что патоморфо-логическая стадия взаимосвязана с классом остаточной опухолевой нагрузки RCB, а распределение классов RCB-I, RCB-II и RCB-III имеют закономерности при разных биологических подтипах опухоли.

Таким образом, проведение современных режимов НАХТ с двойной анти-HER2-блокадой при HER2+ РМЖ характеризуется высокой частотой достижения полных патоморфологических ответов, а при наличии резидуальной опухоли — минимальной или умеренной остаточной опухолевой нагрузкой (класс RCB I/II). Проведение плати-но-содержащей НАХТ у больных с ТН РМЖ характеризуется высокой частотой достижения tpCR, однако, при недостижении полного ответа — высокой долей классов RCB II и RCB-III. Люминальный HER2-негативный РМЖ малочувствителен к НАХТ; частота полных регрессов минимальна, а остаточная опухолевая нагрузка весома.