Особенности папилломавирусной инфекции у больных с цервикальными неоплазиями и раком шейки матки

Томский НИИ онкологии, г. Томск

Актуальность

Рак шейки матки (РШМ) является второй наиболее распространенной онкологической патологией у женщин во всем мире после рака молочной железы, а по показателям смертности находится на 3-м месте [2, 14]. В России в настоящее время по заболеваемости РШМ занимает 3-е место и составляет 109,6 на 100 000 населения. Стандартизованный показатель заболеваемости РШМ в Томской области составляет 18,9, превышая российский в 1,87 раза, и находится на 2-м месте среди регионов Сибири, после Республики Алтай (22,5) [4, 6, 7]. Исследования последних лет показали, что в 95 % опухолевая ткань шейки матки содержит разновидности вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкологического риска (16, 18, 31, 33, 45) [11]. Согласно эпидемиологическим сведениям, встречаемость ВПЧ в популяциях значительно различается в этно-географических регионах, составляя от 5 до 40 %, и во многом определяется поведенческими, социально-экономическими, медицинскими и гигиеническими стандартами [9, 10].

Материал и методы

В исследование включены 368 пациенток, проживающих в г. Томске и Томской области, с гистологически верифицированными диагнозами цервикальной неоплазии и раком шейки матки, получивших лечение в гинекологическом отделении Томского НИИ онкологии в 2009–2011 гг. Из них с L-SIL – 61 больная, у 129 пациенток выявлена H-SIL шейки матки, в том числе у 18 из них диагностирован рак in situ. Инвазивный РШМ (I–III стадий) выявлен у 178 больных.

Для выделения ДНК ВПЧ использовались со-скобы из цервикального канала шейки матки. Для выделения ДНК ВПЧ применялась технология количественной мультиплексной real-time PCR, предназначенная для выявления 12 типов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) ВПЧ, их генотипирования и определения количества ДНК в образце. В исследовании использовали набор реагентов фирмы «Amplisens®» (Москва, Россия). Значение вирусной нагрузки рассчитывалось в геномных эквивалентах вируса/105 клеток. Порог релевантного количества вируса принимался равным 3 lg ВПЧ /105 клеток в соскобе. Исследование проводили на 6-канальном амплификаторе «RotorGene 6000»

(«Corbett Research», Австралия). Статистическую обработку данных осуществляли с применением программы Statistiсa 7.0.

Результаты и обсуждение

Среди всех обследованных удельный вес больных с L-SIL составил 16,6 %, средний возраст пациенток – 35,2 ± 8,5 лет. H-SIL была выявлена в 35 % случаев, из них в 4,9 % Cr in situ. Средний возраст этих пациенток был 39,9 ± 6,4 года. Удельный вес инвазивного РШМ составил 48,4 %, средний возраст больных – 44,08 ± 5,7 года. Среди жительниц г. Томска и Томской области наблюдалась негативная тенденция роста заболеваемости инвазивным РШМ у молодых женщин – до 40 лет, где удельный вес РШМ составляет 44,3 %, с последующим его снижением в старших возрастных группах.

Анализ частоты встречаемости цервикальных неоплазий показал, что данная патология чаще наблюдалась у молодых женщин в возрастной группе 26–35 лет, и составляла 37,9 %. Полученные результаты свидетельствуют о постепенном прогрессировании цервикальных интраэпителиальных поражений, что соответствует этапам вирусного канцерогенеза [16].

Анализ уровня инфицированности показал, что ВПЧ диагностирован у 295 обследованных пациенток, что составило 80 %. Удельный вес ВПЧ коррелировал с тяжестью морфологических изменений шейки матки: при L-SIL ВПЧ высокой степени риска выявлен у 27,6 % больных, при H-SIL – в 72,2 % случаев, у больных с инвазивным РШМ – в 70 %, что согласуется с данными других авторов [1, 12].

Наиболее высокие показатели инфицированно-сти ВПЧ высокого онкогенного риска наблюдались у пациенток в возрасте до 30 лет (75 %) и старше 60 лет (76 %). У молодых женщин высокий уровень первичной инфицированности, возможно, связан с высокой сексуальной активностью и частой сменой половых партнеров, в то время как у женщин старшего возраста более высок риск персистенции уже существующей инфекции, возможно, в связи с возрастной инволюцией иммунной системы [3, 15].

Преобладающим типом среди пациенток с цервикальными неоплазиями и РШМ г. Томска и Томской области является ВПЧ 16. Среди больных с L-SIL ВПЧ 16 встречался в 80 % случаев, при H-SIL – в 75 %, а при инвазивном РШМ – в

74,1 %, что согласуется с данными литературы, о повсеместном широком распространении 16 типа ВПЧ [5, 18]. На 2-м месте по частоте встречаемости среди вирусассоциированной патологии шейки матки в г.Томске и Томской области находится ВПЧ 18 типа, удельный вес которого при H-SIL составил 15 %, при РШМ – 9,4 %. В то же время у каждой четвертой женщины выявлен 56 тип ВПЧ. Частота встречаемости 35, 51, 52 типов при H-SIL была 10; 5; 5 % соответственно. У больных РШМ удельный вес 31, 33, 56, 35, 52-го типов составил 5,9; 4,7; 3,5; 1,2; 1,2 %, соответственно.

Наиболее часто наблюдается инфицирование 2 онкогенными типами, которые при цервикальных неоплазиях наблюдалась в 63,6 %, при неинвазивном РШМ – в 60 %, при инвазивном РШМ – в 71,4 %. Инфицирование 3 типами ВПЧ среди обследованных было выявлено в 27,2 % при цервикальных неоплазиях и в 17,2 % при инвазивном РШМ. Сочетание 4 онкогенных типов ВПЧ наблюдалось в 11,4 % случаев при инвазивном РШМ и в 4,5 % при цервикальных неоплазиях.

Выявлено, что ВПЧ 16 типа преобладает у молодых женщин в возрасте до 40 лет. Максимальный пик инфицированности ВПЧ 16 (74 %) приходится на возрастную группу 36–40 лет, где отмечались и более высокие показатели заболеваемости РШМ. У больных старших возрастных групп (51–60 лет) развитие РШМ коррелировало в 25 % с 18 типом ВПЧ. Выявлена высокая частота встречаемости ВПЧ 31 типа, причем только у женщин до 45 лет, с максимальным пиком в возрастной группе до 20 лет (17 %) . Уровни ВПЧ 33 и 35 типов не превышали 5 %.

Среди больных вирусассоциированным РШМ ранние стадии опухоли встречались у 32,8 %, тогда как у вируснегативных больных ранние стадии выявлены не были. Высокий удельный вес ранних стадий опухолевого процесса у вируспозитивных больных раком шейки матки, возможно, связан с более агрессивными свойствами HPV 16 и 18 типов, что способствовало более раннему проявлению патологических изменений эпителия шейки матки. Местнораспространенный РШМ (МРРШМ) встречался у 55,8 % вирусположитель-ных больных и у 87,5 % больных вируснегативным раком шейки матки. Таким образом, отмечалась тенденция преобладания более запущенных стадий при вируснегативном РШМ. Больные с IV стадией РШМ достоверно чаще встречались среди вирус-негативных больных.

Проведенный сравнительный анализ выявил, что в развитии вируснегативного рака шейки матки большую роль играет травматический фактор: большее число абортов, родов, преобладание числа послеродовых разрывов шейки матки по сравнению с вирусассоциированными больными, тогда как у последних факторами для инфицирования папилломавирусом и последующей злокачествен- ной трансформации эпителия шейки матки послужили большое количество и частая смена половых партнеров, наличие урогенитальных инфекций, таких как хламидиоз и герпес, пренебрежение барьерными контрацептивами, предохраняющими от проникновения инфекционных агентов в половую систему женщины, отсутствие своевременного лечения предшествующей патологии шейки матки.

Из 40 больных раком шейки матки у 30 (75 %) человек определялась повышенная (lg>5) вирусная нагрузка. Среди них 63,4 % – это больные с местно распространенным раком шейки матки. Малозначимая вирусная нагрузка (lg<3) выявлена только у 6 человек, причем у 5 из них диагностированы ранние стадии РШМ и только у одной – IIIB стадия.

В литературе описываются научные исследования, свидетельствующие, что более благоприятным прогнозом обладают опухоли с высокой вирусной нагрузкой, менее обнадеживающий прогноз имеют опухоли с низкой вирусной нагрузкой, наихудший прогноз – у больных с вируснегативными опухолями шейки матки. Обзор литературы показывает, что количественные данные о вирусной нагрузке пока не так многочисленны, как результаты качественных исследований, и свидетельствуют о широкой вариабельности вирусной нагрузки [8, 13, 17]. В любом случае полученные результаты требуют дальнейшего изучения.

Установлено, что среди больных вирусассоци-ированным РШМ рецидивы (местные и регионарные) развивались спустя 12 мес после завершения лечения, в то время как среди больных вирусне-гативным РШМ прогрессирование заболевания наблюдалось через 6 мес после лечения.

Таким образом, проведенное исследование выявило географичекие особенности распространения онкогенных типов ВПЧ в г. Томске и Томской области. Показано, что преобладающим типом при инфицировании как одним, так и несколькими типами был 16 тип ВПЧ, который выявлялся у 82 % всех вирусассоциированных пациенток. Удельный вес онкотропной ВПЧ-инфекции коррелировал с тяжестью морфологических изменений шейки матки. Наиболее высокие показатели инфицированности ВПЧ наблюдались в возрасте до 30 лет и старше 60 лет. Выявлено, что ВПЧ 16 и 31 типа чаще встречались в молодом возрасте, тогда как наибольший удельный вес 18 типа ВПЧ наблюдался в старших возрастных группах. Кроме того, проведенное исследование выявило, что д ля вирусассоциированного РШМ характерны молодой возраст и ранние стадии процесса, преобладание 16 типа HPV-инфекции, наличие смешанной HPV-инфекции у каждой третьей пациентки, высокая вирусная нагрузка при МРРШМ, более благоприятное течение заболевания, в то время как вируснегативный РШМ встречается в более старшем возрасте и имеет агрессивное течение. Таким образом, выявление региональных осо-

О.Н. Чуруксаева, О.В. Шпилева, Л.А. Коломиец и др.

ОСОБЕННОСТИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

бенностей распространения ВПЧ имеет важное значение не только в выявлении причин вирусас-социированной патологии шейки матки, но и в