Особенности патогенеза нейтропении у больных хроническим гепатитом С, получающих комбинированную противовирусную терапию

Актуальной проблемой хронического гепатита С (ХГС) остается развитие нежелательных явлений комбинированной противовирусной терапии (КПТ), среди которых особое место занимают гематологические осложнения [1, 2, 4, 5]. Одним из наиболее серьезных гематологических синдромов является КПТ-ассоциированная нейтропения, развитие которой значительно увеличивает риск возникновения состояний, угрожающих жизни пациентов [6].

Цель исследования: изучить основные аспекты патогенеза КПТ-ассоциированной нейтропении у больных ХГС.

Материал и методы. В исследование было включено 228 больных ХГС, имевших показания к КПТ. 51,3% пациентов получали рибавирин в сочетании с пегилированными а-интерферонами (пег-ИНФ-а), а 48,7% - в сочетании с «короткими» ИНФ-а. Определение содержания лейкоцитов в крови и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) проводилось методом автоматического гематологического анализа. Исследование миграционной активности нейтрофилов проводилось путем создания на ладонной поверхности кожи правого предплечья (КПП) зоны асептического воспаления ме- тодом кожного «окна» по Rebuck (1955). Изучение частоты точковых мутаций Т931С (rs201890478), Т1259С (rs201403199) и G911С (rs201991840) гена рецептора (R) к колониестимулирующему фактору гранулоцитов (G-CSF) выполнено методом «ПЦР в реальном времени» (SNP-Скрин-Синтол, РФ).

Результаты и обсуждение. Полностью закончили курс КПТ 163 больных ХГС. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) был достигнут у 155 пациентов. Среди получавших пег-ИФН-α частота УВО составила 54,7%; получавших «короткие» ИФН-α – 82,0%. У 8 пациентов терапия была отменена через 8 недель лечения по причине развития тяжелых гематологических осложнений КПТ. У 57 больных ХГС было зафиксировано отсутствие раннего вирусологического ответа, у 9 из них параллельно наблюдалось развитие тяжелых осложнений со стороны системы крови. Согласно общепринятой классификации [3] выделяют легкую (АЧН 1,0-1,3×10⁹/л), умеренную (АЧН 0,75-0,99×10⁹/л), тяжелую (АЧН 0,5-0,74×10⁹/л) и крайне тяжелую (АЧН <0,5×10⁹/л) степени нейтропении. В нашем случае развитие КПТ-ассоциированной нейтропении было отмечено у 110 (48,3%) человек, при этом, у 29 (12,7%) она была легкой; у 40 (17,5%) – умеренной, у 33 (14,5%) – тяжелой и у 8 (3,5%) – крайне тяжелой степени. Все участники исследования в зависимости от минимальной величины АЧН (АЧН min ,), зафиксированной за весь период КПТ, были разделены на три группы. В 1-ю группу (n=118) вошли те, у которых АЧН min оставался в пределах допустимой нормы. 2-ю группу (n=69) составили больные с легкой и умеренной степенью КПТ-ассоциированной нейтропении. В 3-ю группу (n=41) вошли пациенты с тяжелой и крайне тяжелой степенью КПТ-ассоциированной нейтропении.

Качественный состав мазков-отпечатков в кожном «окне» КПП у наших пациентов был представлен нейтрофилами, макрофагами и лимфоцитами. После завершения/вынужденного прекращения терапии мы обнаружили, что удельный вес нейтрофилов в мазках-отпечатках КПП у больных ХГС с легкой и умеренной степенью КПТ-ассоциированнной нейтропении оказался существенно выше, чем у пациентов 1-й и 3-й группы. Проведенные молекулярно-генетические исследования показали, что частота гетерозиготных «Т/С» вариантов однонуклеотидных мутаций Т931С (rs201890478) и Т1259С (rs201403199) не имела между сравниваемыми группами достоверных отличий. Что же касается «G/С» варианта точковой мутации G911С (rs201991840), то здесь, в 1-й группе больных ХГС данный вариант был обнаружен у 16,2±6,1%, во 2-й – у 9,1±5,0% и, наконец, в 3-й – у 61,3±8,7%, лиц, что оказалось значительно выше чем в первых двух группах (в обоих случаях, р<0,001).

Выводы. 1. У лиц с легкой и умеренной степенью КПТ-ассоциированной нейтропении снижение уровня АЧН связано, прежде всего, с усилением миграционной активности нейтрофилов. 2. Развитие у больных ХГС тяжелой и крайне тяжелой степени КПТ-ассоциированной нейтропении ассоциируется с высокой частотой «G/С» варианта точковой мутации G911С (rs201991840) в структуре гена, ответственного за синтез R к эндогенному G-CSF.