Особенности перекисного окисления липидов и нейротрофической регуляции при параноидной шизофрении

Актуальность исследования. Парадигма, положенная в основу многих исследований психопатологических нарушений при шизофрении, предполагает существование внутренней взаимосвязи широкого комплекса морфологических, биологических и психических процессов, не раскрываемой через анализ клинических проявлений изменения психики данной категории больных. Современный этап в изучении шизофрении характеризуется значительным расширением исследований, направленных на выявление биологических процессов, определяющих её возникновение и развитие. В настоящее время подтверждено наличие органического мозгового процесса при шизофрении, выходящего за рамки постулируемых дофаминовой гипотезой трансмиттерно-ре-цепторных сдвигов. Предполагается важная роль нарушения перекисного окисления липидов (ПОЛ) в повреждении мембран нейронов при шизофрении [2, 3, 6]. Некоторые исследователи говорят о причастности мозгового нейротрофического фактора к ней-ропластическим изменениям мозговой ткани, встречающимся при данной психической патологии [7]. Неадекватная нейротрофическая поддержка в период развития мозга приводит к структурной дезорганизации, а у взрослых индивидуумов может являться основным механизмом, ведущим к уменьшению способности мозга к адаптивным изменениям и увеличивающим уязвимость к нейротоксическому повреждению [5]. Несмотря на общность выводов большинства исследователей о существенном вкладе клеточной патологии в патогенез шизофрении, недостаточно выяснена взаимосвязь этих нарушений с клиническими проявлениями болезни. Остаётся перспективным изучение маркеров клеточной патологии, в том числе процессов перо^сидации и нейропроте^ции ^ больных шизофренией в контексте клинико-терапевтических закономерностей.

Материалы и методы. Было проведено комп-ле^сное ^линичес^ое и лабораторное обследование больных шизофренией на базе ^афедры психиатрии и ЦНИЛ Саратовского государственного медицинского университета.

Исходным материалом для исследования явились рез^льтаты стационарно^о наблюдения за больными параноидной шизофренией, находившимися в клинике психиатрии Саратовского государственного медицинского университета по поводу обострения заболевания. Лабораторным материалом являлась периферическая кровь больных, взятая из кубитальной вены утром натощак. Обследованы 103 больных ши- зофренией и 40 психически и соматически здоровых лиц. Возраст пациентов варьировал от 18 до 49 лет (50 мужчин и 53 женщин). Такой возрастной диапазон был выбран во избежание возрастных патоплас-тических влияний на изучаемые лабораторные показатели. Исследование пациентов проводилось на фоне клинически выраженного обострения шизофренического процесса непосредственно при госпитализации в психиатрический стационар до назначения лекарственных средств при отсутствии анамнестических сведений о применении психотропных лекарственных средств в течение 3 недель и более, предшествовавших госпитализации, в удовлетворительном соматическом состоянии.

У 40 пациентов (25 женщины и 15 мужчин) была диагностирована приступообразная шизофрения, у 63 (35 мужчин и 28 женщин) - непрерывный тип течения шизофренического процесса. Для приступообраз-но^о типа течения хара^терны отчетливо дис^ретные психотические эпизоды, характеризующиеся, наряду с галлюцинаторно-бредовыми переживаниями, выраженностью и относительно малой изменчивостью аффективных проявлений. После приступа наступает полная или частичная ремиссия. При непрерывном течении болезни невозможно выделить очерченные острые психотические состояния, при этом стабильные периоды улучшения отмечаются только на фоне проводимой терапии. Для верификации диагноза параноидной шизофрении и типа течения данного заболевания использованы диагностические критерии МКБ-10. Отдельно была набрана группа из психически здоровых лиц - 40 человек (20 женщин и 20 мужчин) в возрасте от 21 до 37 лет (средний возраст 29 лет).

Содержание в сыворотке крови мозгового нейротрофического фактора (BDNF) определяли с помощью наборов фирмы Bender MedSystem (Австрия) на основе дв^хст^пенчато^о имм^ноферментно^о анализа согласно методике производителей. Метод определения малонового диальдегида (МДА) - конечного продукта ПОЛ, основан на образовании окрашенного комплекса при взаимодействии МДА с тио-барбитуровой кислотой. Активность антиоксидантных систем определялась значениями супероксиддисму-тазы (СОД) (Mistra, Fridorovich,1972, в модификации О.С. Брусова) [1], окисленного (ОГ) и восстановленного (ВГ) глутатиона (с использованием палладий-хлопромазинового комплекса по методике Lee Kum Tatt в модификации В. Г. Чернышова - спектрофотометрически) [4]. Определение проводилось на спектрофотометре СФ-46. Витамин Е определялся на приборе «Флюорат - 02 - АБЛФ» (Россия).

Рез^льтаты исследования и их обс^ждение. Пол^ченные рез^льтаты свидетельствовали в польз^ активации свободнорадикального окисления у пациентов с обострением шизофренической симптоматики. Средние числовые значения изучаемых показателей приведены в табл. 1.

У больных параноидной шизофренией в период обострения вне зависимости от типа течения выявлено достоверное увеличение содержания малонового диальдегида в периферической крови в сравнении с группой контроля. Так как МДА является конечным продуктом пероксидации, то его увеличение в периферичес^ой ^рови может свидетельствовать в польз^ реализации про^раммы липоперо^сидации в условиях возникновения оксидантного стресса. Показатели ферментного звена антиоксидантной защи ты, на примере супероксиддисмутазы, достоверно превышают аналогичный показатель у здоровых лиц, что говорит об активации ферментной антиоксидантной защиты у больных шизофренией, при этом активность с^перо^сиддисм^тазы достоверно выше ^ пациентов с приступообразным типом течения шизофрении. Содержание окисленного и восстановленного глутатиона у больных шизофренией достоверно ниже, чем у здоровых испытуемых, при этом содержание окисленного глутатиона в крови пациентов с прист^пообразным типом течения достоверно ниже, чем у пациентов с непрерывной шизофренией, тогда как уровень восстановленного глутатиона в обеих ^р^ппах больных остаётся приближённым ^ нормальным цифрам. Такое соотношение ОГ и ВГ указывает на повышение активности фермента глутатионпероксидазы, ответственного за реакцию, входе ^оторой ВГ ^тилизир^ется на ина^тивацию свободных радикалов с образованием ОГ. На основании полученных данных можно предположить, что активность ^л^татионперо^сидазы нес^оль^о выше ^ пациентов с приступообразной шизофренией.

Таким образом, у пациентов с приступообразным типом течения шизофреничес^о^о процесса а^тивность антиоксидантных систем защиты достоверно превосходила аналогичную активность у пациентов с непрерывной шизофренией. Несмотря на напряжение как ферментного, так и неферментного звеньев антиоксидантной защиты у больных шизофренией в обеих группах, высо^ий ^ровень МДА ^^азывает на их ф^н^циональн^ю несостоятельность в процессе дезактивации ПОЛ.

Обращали на себя внимание значения показателя BDNF в группах пациентов, достоверно превышающие аналогичный показатель в контрольной группе. При этом уровень мозгового нейротрофического фактора был достоверно выше у пациентов с непрерывной шизофренией.

При исследовании показателей с учетом длительности шизофреничес^о^о процесса на основании полученных результатов было установлено, что в период манифестации шизофрении и ^ пациентов с длительностью болезни до 5 лет за счёт адекватного ответа со стороны систем антио^сидантной защиты программа перекисного окисления не реализуется. Результаты обследования пациентов с длительностью болезненного процесса от 5 до 10 лет и более 10 лет указывали на возникновение окислительного стресса у таких больных в период обострения шизофренического процесса (табл. 2).

Была обнар^жена отчётливая ^орреляция ^ровня BDNF с выраженностью окислительного стресса, которая носила обратный характер. Так, при возникновении оксидативного стресса у пациентов, страдающих шизофренией более 5 лет, наблюдалось снижение показателя BDNF. Возможно, в условиях окислительного стресса синтез BDNF блокируется.

При сравнении из^чаемых по^азателей с ^четом ^ендерных различий было выявлено более низ^ое содержание конечных продуктов ПОЛ в периферической крови пациентов женщин в сравнении с пациентами мужчинами, что указывает на более высокую интенсивность пероксидации у последних. Возможно, это связано с меньшей активностью эндогенного токоферола, избыток которого был выявлен в периферической крови пациентов женского пола. У женщин ^ровень МДА становится достоверно выше контрольного показателя после 10 лет болезни, тог- да ^а^ ^ м^жчин содержание МДА достоверно ^вели-чивается ^же после 5 лет заболевания, что, по-види-мом^, свидетельств^ет в польз^ более ранне^о на-ст^пления истощения защитно-^омпенсаторных ре-с^рсов, ^оторое и влечёт за собой реализацию про-^раммы липоперо^сидации.

Выводы. Результаты исследования подтверждают пато^енетичес^^ю роль мембранной патоло^ии при параноидной шизофрении. Из^чение биохимичес^их особенностей ПОЛ, АОС и нейропроте^ции ^ больных параноидной шизофренией способств^ет более надежном^ определению тяжести течения процесса. Мар^еры ^леточной патоло^ии, выявленные в ходе настояще^о исследования, ^оррелир^ют с тяжестью заболевания, превалир^я ^ пациентов м^жс^о^о пола, пациентов с непрерывным течением шизофрении и с большей длительностью болезненно^о процесса.

Процессы свободноради^ально^о о^исления находятся во взаимосвязи с ^ровнем нейропроте^ции, на начальных этапах болезни вызывая ^омпенсаторное ^величение последней и снижая в дальнейшем.

Гендерный фа^тор влияет на формирование пси-хопатоло^ичес^их состояний, что прослеживается по рез^льтатам ^лини^о-лабораторно^о исследования пере^исно^о о^исления липидов и нейроре^енерации ^ больных параноидной шизофренией. Гендерные различия мо^^т иметь с^щественное значение для л^чше^о понимания пато^енетичес^их механизмов шизофрении, а та^же для про^ноза течения заболевания и оптимизации терапевтичес^ой та^ти^и.

Таблица 1

Показатели ПОЛ, АОС и BDNF у здоровых испытуемых и больных шизофренией с приступообразным и непрерывным типом течения болезни (М+m)

Примечание. Достоверность различий по отношению ^ по^азателям в ^онтрольной ^р^ппе: *p < 0,1; **p < 0,05; *** p < 0,001; # – достоверность различий межд^ ^р^ппами пациентов p < 0,05.

Таблица 2

Показатели ПОЛ, АОС и BDNF у больных шизофренией с различной длительностью заболевания (М+m).

Примечание. Достоверность различий по отношению ^ по^азателям в ^онтрольной ^р^ппе: *p < 0,05; ** p < 0,001.