Особенности распределения полиморфизмов генов метаболизма и транспорта статинов в печени у больных ИБС этнических узбеков с непереносимостью симвастатина

Лечение статинами – краеугольный камень профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний и их применение в большинстве случаев безопасно и хорошо переносится [1]. Клинические исследования за более чем 20 лет продемонстрировали, что статины предупреждают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, большие сердечно-сосудистые осложнения (инсульт, инфаркт миокарда), а также общую смертность [2,3]. Со снижением уровня холестерина также связывают определённые успехи, достигнутые в снижении сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире [4].

Побочные эффекты статинов, по данным трайловых исследований, встречаются относительно редко, примерно у 1-5% исследуемых в виде миалгии и повышения ферментов печени, которые обычно носят обратимый характер и проходят после отмены препаратов [5]. В то же время, в практической деятельности частота побочных эффектов может быть выше, поскольку в трайлы не включают пациентов с непереносимостью статинов в анамнезе [6].

Известно, что предрасполагающими факторами, повышающими частоту побочных эффектов статинов являются принадлежность к азиатской расе и генетические полиморфизмы, связанные с метаболизмом статинов [7], что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: изучить возможное влияние полиморфизма генов CYP3A5 (6986A>G), CYP2C9 (430C>T), CYP2C9 (1075A>C), SLCO1B1 (521T>C) и BCRP (ABCG2, 421C>A) на возникновение непереносимости симвастатина у больных ишемической болезнью сердца, этнических узбеков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось по методу «случай-контроль» согласно протоколу, одобренному локальным этическим комитетом Республиканского специализированного центра кардиологии. У всех пациентов было получено информированное согласие до проведения исследования. В исследование были включены 100 больных с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС), верифицированной по наличию инфаркта миокарда в анамнезе, результатам функциональных тестов и/ или коронарографии. Группу «случай» составили 50 пациентов, у которых при назначении начальной дозы симвастатина 10-20 мг/сут были зарегистрированы клинические симптомы «непереносимости».

Мониторинг биохимических показателей: уровень трансаминаз и общей креатинфософокиназы проводили через 3, 6 и 12 месяцев наблюдения. Симптомы непереносимости у 41 пациента, включённых в группу «случай» были зарегистрированы через 3 месяца. В 37 случаях отмечалось повышение уровня трансаминаз выше 3 верхних норм, в 4 – одновременно повышался уровень общей креатинфосфокиназы (КФК). Это сопровождалось клиническими симптомами, чаще всего профузным расстройством стула, реже отмечались боль или тяжесть в правом подреберье, тошнота, потеря аппетита. Ещё у 4 пациентов в течение первых 3 месяцев наблюдалась миопатия, сопровождавшаяся повышением уровня КФК свыше 3 верхних норм.

Через 12 месяцев миопатия, сопровождавшаяся повышением уровня КФК свыше 3 верхних норм была зарегистрирована ещё у 9 обследованных. Следует отметить, что все побочные реакции прошли после отмены лечения и не имели неблагоприятных последствий.

В группу «контроль» были включены 50 пациентов с хронической ИБС при условии переносимости лечения симвастатином 20-40 мг и отсутствии побочных эффектов в течение 1 года. Группу сравнения составили здоровые этнические узбеки (n=41) сопоставимого возраста и пола с отсутствием семейного анамнеза ИБС.

Из исследования исключали пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), перенесенным в предшествующие 3 месяца, больных с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, требующим лечения инсулином, фибрилляцией предсердий, хронической сердечной недостаточностью выше II ФК (NYHA), хронической почечной и печёночной недостаточностью, а также до поступления имевших повышенный уровень трансаминаз.

Базисная терапия включала: антиагреганты (100%), бета-адреноблокаторы (бисопролол, 100%), при необходимости, ингибиторы АПФ (90%) и нитраты (60 %).

Для оценки клинического статуса изучали факторы риска: повышенное АД, курение, индекс массы тела, сахарный диабет (СД); клинические и биохимические показатели; ЭКГ в 12 отведениях; 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ; тест с физической нагрузкой на велоэргометре; Эхокардиографию (ЭхоКГ) и оценку толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (КИМ); коронарографию.

Спектр липидов крови: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ), коэффициент атерогенности (КА), биохимические показатели (АлАТ, АсАТ, КФК) определяли на автоанализаторе «Daytоna» («Randox», Ирландия). Коэффициент атерогенно-сти (КА) определяли по формуле: КА = (ХС – ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП (от.ед).

Выделение ДНК производили из цельной крови с помощью набора «DiatomTM DNA Prep 200» по стандартному протоколу фирмы производителя (лаборатория «Isogene», Россия). Типирование образцов ДНК производилось с использованием системы энзиматической амплификации. Для проведения ПЦР амплификации использовали наборы лаборатории «SibEnzyme» (Россия).

Использовалась следующая последовательность праймеров:

Для CYP3A5 (6986A>G)

• •    F- (5-CCTGCCTTCAATTTTCACT-3)

• •    R- (5-GGTCCAAACAGGGAAGAGGT-3).

Для CYP2C9*2 (430C>T)

• •     F- (5-ATC CAC ATG GCT GCC CAG TGT CA-3)

• •     R- (5-CAC ATG AGC TAA CAA CCA GAC TCA-3).

Для CYP2C9*3 (1075A>C)

• •    F5'-TGCACGAGGTCCAGAGGTAC- 3 '

• •     R5'-ACAAACTTACCTTGGGAATGAGA- 3 '

Для BCRP (421C>A)

• •     F- (5-TGTTGTGATGGGCACTCTGATG-3)

• •     R- (5-ATCAGAGTCATTTTATCCACAC -3)

Для SLCO1B1 (521T>C):

• •     F- 5-TTG TCA AAG AAG TTT GCA AAG TG-3

• •    R- 5-GAA GCA TAT TAC CCA TGA GC -3

При проведении статистического анализа полученных данных использованы возможности пакета статистического анализа Statistica 6.0.

Полученные результаты представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD), статистическая значимость полученных измерений при сравнении средних величин определялась по критерию Стьюдента (t) с вычислением вероятности ошибки (Р) при проверке нормальности распределения. Если распределение изучаемых переменных отличалось от нормального, применяли непараметрические критерии анализа: критерий Т Манна-Уитни для двух выборок. Для нахождения различий между качественными показателями использовали метод χ 2, а также точный критерий Фишера для небольших выборок.

Соответствие эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вайнберга оценивали по критерию χ 2.

Для сравнения частот благоприятного и неблагоприятного исхода в несвязанных группах вычисляли отношение шансов (odds ratio – OШ) c определением 95% доверительного интервала (ДИ). Различия по изучаемому бинарному признаку считали статистически значимыми, если ДИ для OШ не включал в себя единицу. За статистически значимые изменения принимали уровень достоверности Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При сравнении основных исходных показателей обследованные в I (случай) и II (контроль) группах не имели различий (табл. 1). С учётом цели настоящего исследования, в отличие от большинства работ, посвящённых изучению эффекта статинов, в нём допускалось включение больных с непереносимостью симвастатина в анамнезе, что частично объясняет процент выявления больных с нежелательными печёночными эффектами. Однако у этих больных стартовая доза препарата составляла 10 мг/сут, у остальных – 20 мг/сут, при отсутствии непереносимости её увеличивали до 40 мг/сут. Непереносимостью считали появление вышеуказанных клинических симптомов, сопровождавшихся изменением биохимических показателей, при применении дозы симвастатина 10-20 мг/сут. Поэтому медиана дозы симвастатина в группе «случай» была в 2 раза меньше, чем в группе «контроль».

Частота изучаемых генотипов у больных (n=100) и здоровых лиц (n=41) во всех случаях соответствовала равновесному распределению Харди-Вайнберга (табл. 2), за исключением распределения CYP2C9*2, которое среди больных ИБС, этнических узбеков, отклонялось от равновесия (P<0,001).

При сравнении частоты изучаемых аллелей (табл. 3) среди больных ИБС: аллель *3 (6986A>G) CYP3A5 встречался в 61,0% случаев, *1 (430C>T) CYP2C9*2 – в 85,0%,*1(1075A>C)

CYP2C9*3 – в 91,0%, С (421C>A) BCRP – 13,5%, С (521T>C) SLCO1B1 – в 16,0%.

При этом имелись некоторые различия в частоте аллелей между группами больных и здоровых: С (C421>A) BCRP (P<0,05) и C (T521>C) SLCO1B1(P<0,05), которые в случае BCRP, по-видимому, связаны с условиями рандомизации больных в группы. Так, например, в группе «случай» было 19 (38%) больных с аллелем С (C421>A) BCRP против всего 8 (16%) в группе «контроль».

При сравнении распространённости наиболее часто встречающихся гомозиготных генотипов с вариантными (табл. 4), оказалось, что в группе «случай» преобладали генотип *3/*3 гена CYP3A5 (ОШ 9,33; 95% ДИ 3,37-25,9; Р=0,0001) и вариантный генотип СA гена BCRP (ОШ 3,22; 95% ДИ 1,25-8,30; Р=0,024).

В группе «случай» также чаще встречались пациенты с комбинированным носительством генотипов CYP3A5*3/*3 и BCRP СА (Р=0,003, с использованием точного метода Фишера), однако небольшое количество наблюдений (n=13) не позволяет дать этому строгую статистическую оценку.

ОБСУЖДЕНИЕ

Со времён классического исследования 4S, вплоть до 2012 года, симвастатин был одним из наиболее часто выписываемых генерических статинов в мире. В связи с этим проведено большое количество исследований с целью установить зависимость клинических и фармакокинетических особенностей симвастатина от генетических детерминант, что делает возможным выявление причин его непереносимости у некоторых больных.

Существует более 30 семейств фармакометаболизирующих ферментов, среди которых важную роль играет полигенный эффект CYP3A семейства P-450, ответственных за метаболизм свыше 75% всех используемых в клинической практике

Таблица 1. Общая характеристика обследованных, n (%)

Показатели I «случай», n=50 II «контроль», n=50 Мужчины 21 (42%) 28 (56%) Женщины 29 (58%) 22 (44%) Возраст 59,3±10,4 61,7±9,0 Индекс массы тела, кг/м2 28,2±3,1 28,9±2,7 Длительность ИБС, лет 5,0±3,2 6,3±3,6 Инфаркт миокарда в анамнезе 8 (16%) 16 (32%) Сахарный диабет 2 типа 11 (22%) 16 (32%) Продолжительность лечения, месяцы 3-12 12-24 Доза симвастатина, Медиана (диапазон), мг/сут 15 (10-20) 30 (20-40) Общий ХС, мг/дл 213,3±45,7 205,1±35,5 ТГ, мг/дл 159,8±67,4 186,7±91,9 ХС ЛПНП, мг/дл 136,6±40,1 127,1±27,5 ХС ЛПВП, мг/дл 43,1±12,7 40,8±10,3 ХС ЛПОНП, мг/дл 31,9±13,4 37,6±18,2 КА, отн.ед. 4,2±1,3 4,3±1,2 лекарств, в том числе и статинов [8-10]. При этом активность CYP3A является суммой активности семейства энзимов, включая CYP3A4 и CYP3A5 [11]. Установлено, что симвастатин метаболизируется как через Cyp3A4, так и через Cyp 3A5 [12], поэтому ингибирование этих энзимов, например, грейпфрутовым соком существенно повышает его концентрацию в крови [13].

В отличие от Cyp3A4, который контролируется множеством полиморфизмов, полиморфизм CYP3A5 (6986A>G) может быть полностью функциональным (3A5*1) или полностью отсутствовать (3A5*3) [11]. Поскольку CYP3A5 представляет по меньшей мере 50% общего содержания CYP3A в печени, у людей, экспрессирующих этот функциональный полиморфизм, можно рассматривать его как важный маркер индивидуальных и этнических различий в метаболизме и эффекте зависящих от него лекарств. При этом существуют 30-кратные индивидуальные различия в экспрессии CYP3A5 в некоторых популяциях. В то же время *3 аллель, указывающий на низкий уровень метаболически активного CYP3A5 (генотип *1*3) или полное его отсутствие (генотип *3*3), является наиболее частым среди популяций, составляя среди европе-идов 85-95%, афроамериканцев – 27-55%, корейцев – 30%, мексиканцев – 25%, японцев – 15% и 60% среди коренных обитателей Северной Америки [11,14].

Так как экспрессия *3 аллеля сопровождается снижением активности CYP3A5, это может способствовать увеличению концентрации зависящих от него статинов в плазме крови. В исследовании Kim et al. [15] в группе здоровых волонтёров корейской национальности была обнаружена более высокая (в 3,3 раза выше) 12-часовая экспозиция симвастатина в крови у носителей генотипа CYP3A5 *3*3, что подтвердилось в другом исследовании, среди афроамериканцев [16], но не у европеоидов. Также в ряде исследований была показана связь носительства генотипа CYP3A5*3*3 с более высокой гиполипидемиче-ской эффективностью симвастатина у европеоидов и китайцев [17,18]. В то же время, в исследовании Fiegenbaum et al. не была обнаружена взаимосвязь между носительством CYP3A5*3 и эффективностью или переносимостью симвастатина [19]. В других исследованиях, в основном у европеоидов, была продемонстрирована связь между снижением уровня холестерина и носительством аллеля CYP3A4*22 (16,20), что подтверждается данными экспериментальных исследований [21].

Таким образом, метаболизм симвастатина складывается из эффектов, обусловленных CYP3A4 и функционального CYP3A5; существование этого двойного пути частично затеняет клинические эффекты генетического полиморфизма CYP3A5, но в случае его недостаточности, требует большего спектра общей активности CYP3A у индивидуумов, в частности большего участия CYP3A4 [22, 23].

Как уже отмечалось выше, 85% европеоидов не экспрессируют функционально полноценный CYP3A5. Однако нехватка функционального CYP3A5 заменяется у них метаболизмом через универсально выраженный CYP3A4 [22,23], что, возможно, является компенсаторным механизмом, выработанным в ходе эволюции. Этим могут объясняться различия в эффекте симвастатина у азиатов [15,18] и афроамериканцев [16], у которых в общей сумме метаболизма важная роль принадлежит CYP3A5.

В настоящем исследовании при сравнении частоты изучаемых аллелей (табл. 3) среди больных ИБС, этнических узбе-

Таблица 2. Частота встречаемости изучаемых полиморфных генотипов среди здоровых лиц и больных ИБС, этнических узбеков и их соответствие равновесному распределению Харди-Вайнберга

Ген	с s н о CD 1—	Частота (n, %)			х2 ; p (по Харди-Вайнбергу)
		В целом (n=141)	Больные (n=100)	Здоровые (n=41)	Больные/Здоровые
	*3/*3	47 (33,3%)	34 (34,0%)	13 (31,7%)
	*1/*3	71 (50,4%)	54 (54,0%)	17 (41,5%)	X 2=1,82;P>0,05/ х 2=1,17;Р>0,05
CYP3A5	*1/*1	23 (16,3%)	12 (12,0%)	11 (26,8%)
	*1/*1	115 (81,6%)	79 (79,0%)	36 (87,8%)
	*1/*2	17 (12,0%)	12 (12,0%)	5 (12,2%)	Х 2=28,0*;Р<0,001/ X 2=0,17;P>0,05
CYP2C9*2	*2/*2	9 (6,4%)	9 (9,0%)	0
	*1/*1	112 (79,4%)	82 (82,0%)	30 (73,2%)
	*1/*3	29 (20,6%)	18 (18,0%)	11 (26,8%)	Х 2=0,98;Р>0,05/ X 2=0,98;P>0,05
CYP2C9*3	*3/*3	0	0	0
	AA	97 (68,8%)	73 (73,0%)	24 (58,5%)
	CA	41 (29,1%)	27 (27,0%)	14 (34,2%)	Х 2=2,44;Р>0,05/ X 2=0,23;P>0,05
BCRP (ABCG2)	CC	3 (2,1%)	0	3 (7,3%)
	TT	108 (76,6%)	71 (71,0%)	37 (90,2%)
SLCO1B1	TC	30 (21,3%)	26 (26,0%)	4 (9,8%)	х 2=0,11;Р>0,05/ х 2=0,11;Р>0,05
	CC	3 (2,1%)	3 (3,0%)	0

- не соответствует распределению Харди-Вайнберга

ков (n=100) аллель *3 CYP3A5 встречался в 61,0% случаев, при этом его частота в группе «случай» (n=50) была выше и составила 72 (72%), а в группе «контроль» (n=50) – 50 (50%), соответственно. В то же время, распространённость «дикого» генотипа *3*3 CYP3A5 среди обследованных составила 34%: 28% в группе «случай» и 6% в группе «контроль». В группе здоровых (n=41) частота «дикого» генотипа была 13 (31,7%).

В одном из наиболее крупных исследований GEOSTAT-1 среди белых американцев [24] в группу симвастатина было включено 291 пациентов, из которых у 256 был *3*3 CYP3A5 генотип (88,0%), 34 были носителями генотипа *1*3 (11,7%) и 1 (0,3%) – *1*1.

Таким образом, наблюдаемая частота непереносимости симвастатина в настоящем исследовании у пациентов этнических узбеков может объясняться увеличением его экспозиции в плазме крови. Норвежские исследователи [25] методом морфологического анализа обнаружили, что обе формы симвастатина – лактон, вследствие высокой липофильности, способный проникать в мышцы, и кислота – потенциально могут уменьшать количество «жизнеспособных» клеток в мышечной ткани. Однако в представленном нами исследовании, в группе «случай» у 37 обследованных причиной отмены являлись клинические симптомы влияния препарата на печень, сопровождавшиеся повышением уровня трансаминаз выше 3 верхних норм, в 4 случаях отмечалось сочетание печёночных и мышечных эффектов и в 13 – только миопатия. Эти эффекты у пациентов этнических узбеков с *3*3 CYP3A5 генотипом могут в большей степени объясняться накоплением и увеличением экспозиции симвастатина лактона в печени вследствие пассивной диффузии через мембрану гепатоцитов и замедления его конверсии в кислоту, связанной с отсутствием экспрессии CYP3A5 и неполноценностью функциональной активности CYP3A4.

Активный транспорт статинов, главным образом, зависит от транспортеров лекарств, принадлежащих к 2 семействам мембранных протеинов плазмы: АТФ-связанных кассетных (АВС) и растворимых переносчиков (OATP/SLCOs). Однонуклеотидный полиморфизм гена растворимого белка-переносчика SLCO1B1 (c.521T>C) снижает транспортную активность OATP1B1, который уменьшает захват печенью кислотной формы симвастатина, что сопровождается увеличением его концентрации в плазме крови и, соответственно, риска миопатии при использовании высоких доз симвастатина [26,27].

Впервые в крупном исследовании SEARCH была установлена ассоциация между полиморфизмом гена растворимого переносчика SLCO1B1 (c.521T>C) и развитием миопатии среди пациентов, получавших 80 мг/сут симвастатина для носителей С-аллели (27).

В исследовании GEOSTAT-1 (24) среди белых американцев, включённых в группу симвастатина (n=291), 200 (68,7%) были носителями «дикого» TT-генотипа, 82 (28,2%) – TC и 9 (3,1%) – CC, в среднем, частота аллеля С составила 34,4%.

В нашем исследовании у 100 пациентов этнических узбеков частота аллеля С была 16,5%, что сопоставимо с исследованием SEARCH, и в 2 раза меньше, чем в группе симвастатина в исследовании GEOSTAT-1. Уже упомянутые выше различия – период наблюдения до 1 года, средняя доза симвастатина 20 мг и количество наблюдений (n=100) – возможно послу-

Таблица 3. Частота встречаемости изучаемых аллелей среди здоровых лиц и больных ИБС, этнических узбеков

Ген	s CD <	Частота аллелей (n, %)			x2 (Р)
		В целом (n=141)	Больные (n=100)	Здоровые (n=41)	Больные/ Здоровые
CYP3A5	*1	117 (41,1%)	78 (39,0%)	39 (47,6%)	X 2 =1,42
	*3	165 (58,9%)	122 (61,0%)	43 (52,4%)	(P>0,05)
CYP2C9*2	*1	247 (87,6%)	170 (85,0%)	77 (94,0%)	X 2=3,46
	*2	35 (12,4%)	30 (15,0%)	5 (6,0%)	(P>0,05)
CYP2C9*3	*1	253 (89,7%)	182 (91,0%)	71 (86,6%)	X 2=0,80
	*3	29 (10,3%)	18 (9,0%)	11 (13,4%)	(P>0,05)
BCRP	A	235 (83,3%)	173 (86,5%)	62 (75,6%)	X 2=4,21
(ABCG2)	C	47 (16,7%)	27 (13,5%)	20 (24,4%)	(P<0,05)
SLCO1B1	T	246 (87,2%)	168 (84,0%)	78 (95,0%)	X 2=5,50
	C	36 (12,8%)	32 (16,0%)	4 (5,0%)	(P<0,05)

Таблица 4. Распределение изучаемых генотипов полиморфных маркеров генов в группах «случай» и «контроль»

Генотипы I «случай», n=50 II «контроль», n=50 ОШ, Р *3/*3 28 6 ОШ 9,33 Ген CYP3A5 *1-носители: *1/*3 и *1/*1 22 44 95% ДИ 3,37-25,9 X219,7; Р=0,000 *1/*1 40 39 ОШ 1,13 Ген CYP2C9*2 Варианты *2-носители: *1/*2 и *2/*2 10 11 95% ДИ 0,43-2,96 x2 0,00; Р=1,00 *1/*1 40 42 ОШ 0,76 Ген CYP2C9*3 *3-носители: *1/*3 (*3/*3 нет) 10 8 95% ДИ 0,27-2,13 x2 0,07; Р=0,80 Ген BCRP C-носители: СА (СС нет) 19 8 ОШ 3,22 95% ДИ АА 31 42 1,25-8,30 x2 5,07; Р=0,024 TT 35 36 ОШ 0,91 Ген SLCO1B1 C-носители TC, СС 15* 14** 95% ДИ 0,38-2,15 x2 0,000; Р=1,00 * - 2 с СС-генотипом; ** - 1 с СС-генотипом 29 жили основной причиной отсутствия достоверных различий у носителей С-аллеля между группами «случай» и «контроль».

Статины также являются субстратами транспортёров вывода, включая АТФ-связанный кассетный переносчик BCRP (АВСG2). BCRP, локализуясь преимущественно на апикальной мембране эпителия тонкого кишечника и каналикулярной мембране гепатоцитов, может ограничивать кишечную абсорбцию или увеличивать элиминацию своих субстратов из печени в желчь, ограничивая их системную или органную экспозицию [28, 29].

Один из наиболее изученных полиморфизмов BCRP 421С>А, связан с ограничением транспортной активности в исследованиях in vitro [30,31]. Более того, пациенты с гомозиготным BCRP 421A/А генотипом имели повышенный уровень розувастатина и аторвастатина в плазме крови [32, 33].

Cчитается, что влияние BCRP на фармакокинетику более выражено для субстратов с низкой пассивной диффузией [34,35]. В отличие от розувастатина, который является гидрофильным лекарством, нуждающимся в активном транспорте, симвастатин в виде лактона, липофильного пролекарства, путём пассивной диффузии поступает в печень, где подвергается метаболизму с превращением в активную форму – кислоту симвастатина.

В связи с этим логично предположить, что в отличие от ро-зувастатина, активная форма которого у пациентов с нефункциональным BCRP 421A/А генотипом накапливается в системном кровотоке и печени, симвастатин, следуя тем же путём, накапливается в виде лактона. В исследовании Keskitalo et. al. [36], было показано, что концентрация симвастатина лактона в плазме крови у носителей АА генотипа на 111% (P=0,005) выше, чем при СС, а у носителей СА – на 60%, хотя различие было недостоверным. При этом концентрация кислоты симвастатина существенно не различалась у пациентов с изучаемыми генотипами, а соотношение симвастатин кислота/ лактон в плазме крови было на 46% ниже у носителей АА генотипа, чем при СС (Р=0,017).

По данным литературы распространённость аллеля А составляет 10-15% у европеоидов, 25-35% среди азиатов и 0-5% среди афро-американцев и африканцев [33,37]. Однако в клинических исследованиях эти показатели нередко варьируют. Так, например, частота носительства аллеля А достигала 46% в японской популяции [38], 58,6% среди китайцев, проживающих в США [7]. Интересно, что в исследовании, в котором впервые была изучена распространённость аллелей BCRP в турецкой популяции [39], носительство генотипа АА среди 157 здоровых волонтёров составило 98,7%, а среди 108 пациентов – 72,2%, что совпадает с нашими результатами – 73,0% у этнических узбеков.

В настоящем исследовании в группе «случай» достоверно чаще встречались носители генотипа *3/*3 (6986A>G) CYP3A5 (ОШ 9,33; 95% ДИ 3,37-25,9; Р=0,0001), и с меньшей степенью достоверности, носители генотипа CA (421C>A) BCRP (Р=0,021). Клинические симптомы непереносимости симвастатина имели 19 (70,4%) из 27 больных носителей генотипа СА и 31 (42,5%) из 73 носителей генотипа АА. Если связь с полиморфизмом CYP3A5 можно объяснить повышением в 3,3 раза концентрации симвастатина в плазме крови у азиатов [15] и пассивной диффузией препарата в печень, то связь с аллелем С (421C>A) BCRP хотя и не носит абсолютный характер, однако заслуживает объяснения, потому что у носителей АА-генотипа концентрация розувастатина в 2,4 раза выше, а аторвастатина в 1,7 выше, чем у носителей С-аллеля [33].

Возможно, что объяснение можно найти, если только рассматривать носительство генотипа CA (421C>A) BCRP, не в от-

I 30 I-------------------------------------------- рыве, а совместно с генотипом *3/*3 (6986A>G) CYP3A5. Однако в упоминавшемся классическом исследовании [36], для того чтобы избежать потенциально возможного смешивания генетических факторов, исключались пациенты с носительством *3 аллеля CYP3A5.

У пациентов с комбинированным носительством *3/*3 генотипа (6986A>G) CYP3A5 и CA (421C>A) BCRP на фоне трёхкратного увеличения концентрации симвастатина в плазме крови [15], сброс его через каналикулярную мембрану в желчь, возможно, не может существенно снизить концентрацию препарата в печени. Однако в отличие от гидрофильного розувастати-на, повышенный сброс липофильного симвастатина лактона в желчь может вызывать у части предрасположенных больных пассивную диффузию препарата через повреждённый эпителий желчевыводящих протоков. Две группы факторов: генетические и влияние среды [40, 41], в том числе, азиатской кухни, могут участвовать в патогенезе нежелательных лекарственных эффектов у предрасположенных пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Генотипы *3/*3 гена CYP3A5 (6986A>G) и CA гена BCRP (ABCG2, 421C>A) в большей степени ассоциировались с вызванными статинами побочными эффектами у больных ИБС этнических узбеков.