Особенности развития анемий у больных сахарным диабетом

Актуальность. В результате изучения механизмов развития анемического синдрома при сахарном диабете сформировалось представление о многофакторном характере этого процесса. Свой вклад в этот процесс вносят дефицит эндогенного ЭПО и неэффективность его действия, дефицит железа, витамина B12 и фолиевой кислоты, воспалительные процессы, аутоиммунные нарушения, побочные эффекты некоторых лекарственных препаратов, используемых в лечении сахарного диабета [3,5]. При возникновении хронической почечной недостаточности наряду с прогрессирующим увеличением дефицита ЭПО значимая роль может принадлежать таким факторам, как уремическая интоксикация, гемолиз, кровотечения в результате нарушений гемостаза, систематическая потеря крови во время сеансов гемодиализа, нарушение функции паращитовидных желез и интоксикация алюминием [4].

ЭПО, гормон гликопротеидной природы с молекулярной массой около 34 кДа, является одним из ключевых регуляторов эритропоэза у человека. Основным источником ЭПО считаются перитубулярные клетки почек, вырабатывающие его в ответ на гипоксию и вазоконстрикцию. При развитии гипоксии клетками различных тканей продуцируется универсальный фактор транскрипции генов, экспрессируемых в условиях дефицита кислорода, — HIF (hypoxia inducible factor) [2,5] . В результате действия HIF в организме человека увеличивается концентрация как ЭПО, так и других биологически активных веществ, в частности фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и NO-синтазы (NOS). HIF является гетеродимером, состоящим из субъединиц a (HIF-1a) и р (HIF-1p). Разрушение субъединицы HIF-1a при отсутствии гипоксического стимула и под влиянием некоторых веществ является наиболее чувствительным и тонким механизмом регуляции этих процессов [3] .

У пациентов с сахарным диабетом под воздействием гипергликемии, увеличенного капиллярного давления и провоспалительных цитокинов происходит повреждение клеток как клубочков, так и канальцев почек. Деструкция канальцев, формирование интерстициального фиброза, снижение числа перитубулярных капилляров, увеличение количества экстрацеллюлярного матрикса приводят к нарушению продукции ЭПО перитубулярными клетками [4] . На начальных этапах развития диабетической нефро-патии абсолютный уровень ЭПО сопоставим с таковым у здоровых людей без анемии (10-30 мМЕ/мл, что соответствует 1-7 пмоль/л), однако отмечается нарушение наблюдаемой в норме отрицательной корреляции между концентрациями гемоглобина и ЭПО в крови [1] . Таким образом, развитие анемии у пациентов с сахарным диабетом не приводит к значительному увеличению уровня ЭПО в крови, как это наблюдается при железодефицитной анемии, апластической анемии и других гематологических заболеваниях. Данный феномен называют функциональным (относительным) дефицитом ЭПО. По мере прогрессирования диабетической нефропатии может возникать и абсолютный дефицит ЭПО, что, как правило, ассоциировано с развитием анемии тяжелой степени [3] .

Некоторыми авторами относительный и абсолютный дефицит ЭПО рассматривается как результат нарушения «сенсорного», а в дальнейшем и «секреторного» механизмов продукции ЭПО [2,4]. Потеря «сенсорной» составляющей может быть связана с автономной нейропатией. Это согласуется с описаниями случаев нормохромной анемии, ассоциированной с тяжелой диабетической нейропатией, при отсутствии значимых нарушений фильтрационной функции почек и проявлений макроангиопатии [1]. Основными методами количественной оценки автономной нейропатии в клинической практике являются определение показателей вариабельности сердечного ритма и проведение вегетативных проб. По данным Saito T. et al., у больных сахарным диабетом 1 типа с сывороточным уровнем креатинина менее 120 мкмоль/л наблюдается выраженная корреляция показателя гемоглобина и коэффициента вариации электрокардиографического интервала R-R [6]. По результатам другого исследования установлено, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и СКФ более 40 мл/мин наличие признаков автономной нейропатии (снижение показателей вариабельности сердечного ритма при проведении пробы с глубоким дыханием, пробы Вальсальвы, ор-тостатической пробы) ассоциировано не только с развитием анемии, но и с дефицитом ЭПО [3]. Относительно механизмов, обусловливающих взаимодействие анемии и автономной нейропатии, существуют две практически противоположных гипотезы. С одной стороны, потеря вазомоторного контроля в результате поражения нервной системы может нарушать процесс вазоконстрикции, являющийся одним из стимулов для выработки ЭПО. Однако вопреки этой гипотезе после трансплантации почки донорский орган продолжает секретировать ЭПО в физиологических количествах, несмотря на полную денервацию [1,4]. С другой стороны, течение автономной нейропатии может ухудшаться в случае возникновения дефицита ЭПО, обладающего доказанными нейропротективными свойствами, и эта концепция согласуется с данными об уменьшении проявлений автономной нейропатии (в частности, ортостатической гипотензии) под действием терапии препаратами рекомбинантного человеческого эритро-поэтина (рчЭПО) [5].

Существовали и другие гипотезы, объяснявшие развитие дефицита ЭПО при диабетической нефропатии. Высказывались предположения о потере ЭПО с мочой и нарушении его биологической активности вследствие возможного гликозилирования молекулы ЭПО в условиях гипергликемии. Однако в настоящее время эти представления большинством исследователей признаются несостоятельными.

И все же отсутствие абсолютного дефицита ЭПО на ранних стадиях развития диабетической нефропатии не позволяет считать вопрос о причинах первичного снижения гемоглобина полностью решенным. Поэтому большой интерес представляют также и другие возможные механизмы возникновения анемии при сахарном диабете 1 и 2-го типа.

Цель исследования. Изучить особенности анемического синдрома у больных сахарным диабетом 1 типа для оптимизации лечения.

Материал и методы исследования. Проведен скрининг на наличие сниженного уровня гемоглобина у 567 больных СД 1 типа в клинике АГМИ г. Андижана. В г. Андижане было проведено одномоментное исследование гемоглобина выборки больных СД 1 типа, пришедших на амбулаторный прием и направленных на исследование сахара крови в лабораторию. За 1 месяц обследовано 252 больных СД 1 типа.

Результаты исследования Из 252 больных СД 1 типа г. Казани обратившихся за месяц за амбулаторной помощью, сниженный уровень гемоглобина был выявлен у 69 пациентов, т. е. у 27% от числа обследованных, что превышает среднюю частоту среди больных СД в Андижанской области, полученную при другом исследовании - 20% Ос2 = 9,0; р=0,003). Среди женщин в нашей исследуемой выборке анемия встречалась статистически значимо чаще, чем среди мужчин: у женщин уровень гемоглобина снижен в 35% случаев, у мужчин - в 14% (х2= 12,8; р=0,0003).

Таким образом, в РТ методом сплошного скрининга всего было обследовано 567 больных СД 1 типа и у 19% (109/567) из них выявлен сниженный уровень гемоглобина, что не отличается от ожидаемой частоты среди больных СД - 20% (х2 = 0,39; р>0,05). Однако сравнивая с частотой анемии в общей популяции той же возрастной категории по данным различных исследований от 5% до 10%, получена статистически значимая разница (х2 = 52,74; р<0,0001).

При изучении характера анемии, оказалось, что анемия у больных СД 1 типа у 86% анемия была легкой степени тяжести (р<0,0001), у 11% средней степени тяжести, у 3% тяжелой степени. У 63% анемия была нормохромная (р<0,0001), у 33% гипохромная, у 1% гиперхромная. У 56% анемия носит нормоцитарный характер (р<0,001), у 13% микроцитарный, у 2% макроцитарный характер. У 86% носит норморегенераторный характер (р<0,001), 35% гипорегенераторный характер, у 1% гиперрегенераторный характер.

Структура анемического синдрома при СД 1 типа по результатам нашего исследования представлена в Таблице 2. У 36,6% больных встречалось сочетание причин анемического синдрома. Чаще всего у больных СД 1 типа встречается ЖДА: у 54,8% (51/93) обследованных, что несколько меньше, чем частота ЖДА среди других видов анемии в общей популяции (70 - 80%) (^2=0,71; р=0,39). Сравнивая с частотой ЖДА в популяции больных ревматоидным артритом (35%), у больных СД 1 типа частота ЖДА несколько выше (%2=8,7; р=0,003). Нужно отметить, что у 12% (6/51) больных ЖДА отсутствовало снижение уровня сывороточного железа, но при этом в депо его количество было снижено.

Второе место по распространенности в общей популяции взрослого населения занимает АХЗ. По данным нашего исследования АХЗ встречается в 23,6% (22/93) случаев. Данная частота не отличается от частоты анемии у больных пожилого возраста (30%) (х=1,84; р=0,17). Однако при сравнении с популяцией больных с различными хроническими заболеваниями, например ревматоидным артритом частота АХЗ составляет 47% (/2=20,8; р<0,0001), а онкологическими заболеваниями достигает 90%, частота АХЗ у больных СД 1 типа несколько ниже (х2=20,7; р<0,0001). У 4,3% (4/93) больных имелось сочетание ЖДА и АХЗ. Итого по результатам нашего исследования АХЗ и ЖДА составляют 81,6% всех случаев анемии.

При дальнейшем изучении структуры анемического синдрома у больных СД 1 типа можно отметить, что у 37,7% (35/93) имелся дефицит фолиевой кислоты: у трети (11/35) больных дефицит фолиевой кислоты был единственной причиной анемического синдрома, а у остальных (24/35) дефицит фолиевой кислоты сочетался с АХЗ или с ЖДА. Частота ДФК у больных СД 1 типа выше, чем частота ДФК в общей популяции (по данным различных авторов от 1% до 25%) (х2=8,31; р=0,004). У 4,3% (4/93) выявлен дефицит витамина Вп (ДВитВ12), в одном случае сочетающийся с АХЗ и в одном с ЖДА.

При анализе причин анемического синдрома в группах, различающихся по степени поражения почек, оказалось, что в группе больных СД без клинических проявлений ДН преобладает ЖДА: в 62% случаев встречалась ЖДА, в 21% - АХЗ (р=0,01). В группе больных с ХБП 1,2 ст. также преобладает ЖДА - встречается у 53% пациентов, АХЗ - у 21% (р<0,001). В группе с ХБП 3,4 ст. АХЗ была причиной сниженного гемоглобина у 30%, ЖДА - у 50%, но данное различие статистически не значимо (р>0,05). Частота дефицита фолиевой кислоты и витамина В12 в группах с различными стадиями ХБП одинакова во всех фгруппах (р>0,05).

В группе больных СД с анемией можно отметить статистически значимое снижение СКФ с увеличением длительности СД (р=0,005) и статистически значимо низкий уровень СКФ по сравнению с группой контроля при любой длительности СД (контроль 121 [ 102,0; 149,0]; длительность СД менее 5 лет 88,0[81,0; 101,0] р=0,002; от 5 до 15 лет 82,0[60,0;95,0] р<0,0001; более 15 лет 66,0[44,5;81,8] р<0,0001). Также, можно отметить, что при длительности СД от 5 до 15 лет уровень СКФ у больных СД с анемией ниже, чем у больных без анемии (р=0,04). Таким образом, можно отметить, что у больных СД 1 типа с анемией по мере снижения уровня гемоглобина происходит более значительное и быстрое снижение СКФ по сравнению с больными СД без анемии при увеличении продолжительности СД.

Анализ уровня суточной экскреции аминного азота с мочой, отражающего реабсорбционную функцию проксимального отдела канальцевого аппарата почки показал, что у больных СД без анемического синдрома имеется увеличение уровня суточной экскреции аминного азота с мочой по сравнению с группой контроля при любой длительности СД (до 5

лет 627,9 [419,3; 1082,2] р=0,02; от 5 до 15 лет 1406,9[1217,5;2250,6]

р=0,0006; более 15 лет 336,4 [178,3;575,7] р=0,03). При этом у них имеется прямая умеренная корреляционная связь уровня суточной экскреции аминного азота с СКФ (г=0,71; р=0,004), т.е. повышенный уровень экскреции аминного азота с мочой показывающий повышение скорости реабсорбции, вероятно, связан с повышением скорости фильтрации у этих больных.

Вывод. Показана необходимость дифференциальной диагностики анемического синдрома у больных СД 1 типа. Обнаружены предпосылки для использования выявленной анемии хронических заболеваний у больных сахарным диабетом 1 типа без клинических признаков диабетической нефропатии, как признака принадлежности больного к группе риска по раннему развитию и прогрессированию диабетической нефропатии.

Продемонстрировано частое сочетание причин анемического синдрома, не зависящее от длительности СД и функции почек.