Особенности ведения пациентов с первично-множественными злокачественными опухолями в практике современного онколога. Клинический пример и обзор литературы

Онкологические заболевания представляют собой одну из самых обширных областей исследования современной медицины, однако до сих пор являются малоизученной и сложнейшей патологией. Развитие первично-множественных злокачественных опухолей (ПМЗО) – сложный процесс, характеризующийся одномоментным или поочередным возникновением очагов злокачественного роста, развивающихся независимо друг от друга в пределах одного или нескольких органов (парные органы, органы различных систем, муль-тицинтрическое поражение одного органа). Теория о существовании множественных злокачественных новообразований была изложена T. Billroth в 1889 г. [1] и в подробном исследовании S. Warren, O. Gates в 1932 г. [2]. Задолго до этого множеством ученых были высказаны предположения о существовании подобного вида онкологического процесса. Так, еще в X веке Абу Али ибн Сина (Авиценна) описал случай двустороннего злокачественного поражения молочных желез у женщины [3]. Спустя столетия, вместе с улучшением диагностического поиска и нарастающим количеством факторов риска ПМЗО прочно обосновались в мировой статистике онкологических заболеваний и представляют значимую проблему для онкологов, генетиков и врачей смежных специальностей.

Этиопатогенез

Изучение этиопатогенеза ПМЗО привело ученых к выводу о важности влияния различных канцерогенных агентов и их комбинаций на развитие злокачественного процесса. Так, теория «опухолевого поля», представленная R.A. Willis в 1967 г., подразумевает, что во всем объеме ткани, подвергающейся канцерогенному влиянию, могут возникнуть множественные очаги, представлен- ные одной или группой клеток потенциального опухолевого роста [4]. Кроме того, ряд авторов считают, что ПМЗО возникают на фоне воспалительных и дистрофических изменений в тканях, а также в результате метаболических, гормональных изменений, повышающих способность клеток к опухолевой трансформации [5, 6].

Существует мнение о том, что дополнительным фактором риска является наличие онкологического заболевания в анамнезе. Подтверждение этого факта нашлось в нескольких исследованиях [7, 8]. Недавно было показано, что пациенты хотя бы с одним типом рака имели на 23 % более высокий риск возникновения следующей опухоли по сравнению с больными без онкологической патологии в анамнезе, а у тех, у кого было, по крайней мере, два рака, риск последующего развития злокачественной опухоли повышался на 47 % по сравнению с больными с наличием в анамнезе одной опухоли [9].

Этиологические факторы, лежащие в основе развития ПМЗО, можно разделить на несколько групп: факторы образа жизни, окружающей среды, генетические факторы, возраст пациента, предшествующее противоопухолевое лечение. Еще одна связь между первичным онкологическим процессом и развитием «второй» опухоли прослеживается в общности факторов риска последних. Например, таких как курение и употребление алкоголя: данные факторы приводят к развитию синхронного или метахронного рака в полости рта или/и пищевода [10, 11]. Общепризнанным и значимым фактором риска развития ПМЗО является пожилой возраст [12]. Совершенствование противоопухолевой терапии является причиной улучшения показателей выживаемости онкологических больных, что вкупе с увеличением общей продолжительности жизни в популяции увеличивает возможность развития «второй» злокачественной опухоли. Кроме того, противоопухолевая терапия сама по себе связана с увеличением риска развития ПМЗО. Росту случаев ПМЗО в статистике опухолей способствует и совершенствование современных методов диагностики. Улучшение диагностических возможностей в визуализации опухолей [13, 14], а также достижения в области генетики [15] способствуют раннему обнаружению ПМЗО и предрасположенности к ним.

Основным критерием ПМЗО считается градация последних на основании временного промежутка возникновения опухолей. Выделяют синхронные опухоли, выявленные до 6 мес с момента обнаружения первичной опухоли; метахронные – выявленные спустя 6 мес и позднее от диагностирования первой опухоли; сочетанные – если речь идет о наличии трех и более опухолей у одного больного (синхронно-метахронный и метахронно-синхронный типы ПМЗО) [2, 16].

ПМЗО и генетика

Эпидемиология

Частота первичных злокачественных опухолей в мире, в зависимости от конкретной нозологии, колеблется в пределах от 2,4 до 17 % [22]. Заболеваемость и показатели выживаемости при ПМЗО, как и методы лечения последних, в зависимости от географических и экономических факторов, безусловно, разнообразны [23]. Данные колебания связаны с различными климатическими условиями той или иной страны, с поведенческими особенностями и генетической предрасположенностью [24]. Недавнее исследование продемонстрировало соотношение проявления ПМЗО в зависимости от пола, возраста и локализации злокачественного процесса. Cреди проанализированных случаев ПМЗО самым частым типом опухолей являются аденокарциномы (49,3 %), плоскоклеточный рак (26,1 %), злокачественное поражение гемопоэтической и лимфоидной ткани (8,1 %), переходноклеточный рак (6,2 %). Из пациентов с ПМЗО женщины составили 39,1 %, мужчины – 60,9 %. В группе синхронных опухолей в тройку ведущих входят злокачественные новообразования пищеварительной (48,7 %), урогенитальной (21,8 %), дыхательной (15,4 %) систем [25]. В России на данный момент частота ПМЗО находится в диапазоне от 7 до 9 % [26]. Исследование, проведенное в Швейцарии и направленное на изучение риска развития «вторых» опухолей, продемонстрировало существенную вариацию риска в зависимости от типа первичной опухоли. Наиболее высокая вероятность «второй» опухоли наблюдалась у пациентов с такими первичными процессами, как рак полости рта, глотки, гортани, пищевода, легких и лимфома Ходжкина [10]. По данным R. Zheng et al., чаще всего ПМЗО связаны с колоректальным раком. Кроме того, авторы сделали вывод, что пациенты с метахронным раком чаще имеют более благоприятный прогноз по сравнению с больными с синхронными полинеоплазиями [27].

Клинические особенности ПМЗО, факторы диагностики, лечения и прогноза

Диагностика и лечение синхронных множественных опухолей представляют большую сложность по сравнению с метахронными ПМЗО, в первую очередь из-за наличия процессов, для которых применяются разные методики лечения, а также из-за коморбидной патологии. На данный момент не существует универсального диагностического метода, равно как и диагностических рекомендаций по выявлению ПМЗО, поскольку выбор между КТ, МРТ, ПЭТ/КТ и УЗИ зависит от типа опухоли и ее локализации. H. Kurose et al. представлено клиническое наблюдение синхронного рака почек, предстательной железы, мочевого пузыря, позиционируемое как «эффект скрининга». Скрининговый эффект возникает в случае диагностики и лечения одного рака, что служит возможностью для обнаружения других бессимптомных опухо- лей. Иммуногистохимическое исследования p53 и HER2, проведенное для оценки генетических факторов канцерогенеза, показало отрицательный результат во всех полученных материалах. Эти мутации признаны факторами, негативно влияющими на выживаемость и степень злокачественности опухолей, и их отсутствие во всех образцах демонстрирует собой редкий случай множественного злокачественного процесса [32].

Методика ПЭТ/КТ может быть рассмотрена как одна из самых перспективных для обнаружения ПМЗО. Однако, принимая во внимание особенности проведения ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой, а именно, отсутствие качественного различия между воспалительной и неопластической тканью, а также особенности некоторых опухолей (почечно-клеточный рак, РПЖ и др.), которые не имеют тенденции к концентрации ФДГ, необходимо учитывать возможность ложноотрицательных результатов [33].

В исследовании M. Lv et al. при выборке в 161 пациента с синхронными и метахронными ПМЗО в группе метахронных опухолей 28,9 % пациентов проводилось хирургическое лечение, 27,7 % – операции в сочетании с ХТ или лучевой терапией. 41 % пациентов получали ХТ или лучевую терапию после диагностирования «первого» первичного рака. Кроме того, 27,8 % пациентов подверглись хирургическому лечению после диагностирования «второго» первичного рака. При оценке выживаемости из 161 пациента под наблюдением находились 138, в среднем в течение 36 мес с момента выявления первой опухоли 78 пациентов умерли. Пациенты с синхронными опухолями показали более низкую выживаемость, чем пациенты с метахронными опухолями, медиана выживаемости составила 12 мес и 96 мес соответственно. Кроме того, у пациентов с опухолями желудочнокишечного тракта, «первыми» или «вторыми» по очередности, выживаемость была хуже, чем у больных с ПМЗО других локализаций. На основании этих данных можно прийти к выводу о том, что пациенты, получавшие хирургическое лечение в сочетании с химиотерапией или лучевой терапией, имели более благоприятный прогноз по сравнению с группой пациентов, которым проводилась только операция [25].

Следует принять во внимание многообразие существующих на данный момент методов хирургического лечения. При РПЖ в последние годы применяются малоинвазивные методы лечения, в число которых входят криотерапия, терапия высокодозным сфокусированным ультразвуковым излучением, электропорация и др. [23].

Хромофобный почечно-клеточный рак

Хромофобные почечно-клеточные опухоли (ХПКО) составляют около 6–8 % почечноклеточного рака [24]. Хотя хромофобный рак почки обладает низкой степенью злокачественности, в недавнем исследовании продемонстрированы некоторые исключения. Если у пациентов изначально фиксируется опухоль большого размера или имеются признаки саркоматоидной трансформации, прогноз заболевания значительно ухудшается из-за возрастания риска метастазирования [42]. Зачастую хромофобные опухоли могут быть случайной находкой, поскольку чаще всего протекают доброкачественно и без выраженной клинической симптоматики [43]. По этой причине внимание исследователей сосредоточено не только на морфологических способах верификации диагноза, но и на различных молекулярных маркерах данного типа опухоли. Доброкачественную опухоль, такую как онкоцитома, легко спутать с ХПКО, поскольку морфологическая характеристика этих новообразований весьма схожа, а методы визуализации не всегда помогают их точно дифференцировать. В связи с этим необходимо исследование молекулярных маркеров, позволяющих произвести дифференциальную диагностику. Основными опухолевыми маркерами иммуногистохимической диагностики ХПКО являются CD117 (KIT), сверхэкспрессия которого описана в клетках различных сарком, рака легкого, ХПКО, а также кадгерины, в частности E-кадгерин (эпителиальный) и N-кадгерин (нейрональный) [44]. В будущем генетическое исследование основных молекулярных маркеров у пациентов с ХПКО может способствовать применению таргетной терапии.

ПМЗО верхних мочевыводящих путей

Уротелиальные карциномы (УК) занимают 4-е место по распространенности в мире [24]. УК верхних мочевыводящих путей (ВМП) представляют собой редкий, но агрессивный тип опухолей, отличающийся неблагоприятным прогнозом, составляя 5–10 % от всех УК. Золотым стандартом лечения уротелиальных карцином верхних мочевыводящих путей является радикальная нефроуретерэктомия [45] и иммунотерапия [46]. В связи с возрастающей эффективностью методов лечения и, как следствие, увеличением продолжительности жизни у пациентов с данной патологией современная онкология столкнулась с увеличением риска развития метахронного контрлатерального рака ВМП. По данным недавнего исследования, 30-летняя кумулятивная частота развития метахронного контрлатерального рака ВМП составила 2,6 % [47]. Также результаты исследования показывают, что пожилой возраст при первичном диагнозе и больший размер опухоли связаны со снижением риска метахронного контрлатерального рака. Однако наличие первичного рака ВМП является важнейшим фактором риска развития контрлатерального злокачественного новообразования. Кроме того, развитие последнего не связано с ухудшением выживаемости по сравнению с односторонней УК ВМП. Возникновение контрлатерального рака у 70,1 % пациентов происходит в течение 5 лет, а у 10,4 % – в течение 10 и более лет после выявления первичной УК ВМП [47], что необходимо учитывать при разработке грамотной концепции наблюдения пациентов после лечения.

Клиническое наблюдение

Пациент И.В., 1942 г.р. В 2007 г. обратился в поликлинику с жалобами на учащенное мочеиспускание и тупые боли в области поясницы, был установлен диагноз: хронический простатит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы. В мае 2012 г. выявлена опухоль мочевого пузыря. Выполнена трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря с последующей ХТ: митомицин-веро 40 мг. По данным гистологического исследования (ГИ) – неинвазивная папиллярная уротелиальная опухоль. Выставлен диагноз: рак мочевого пузыря pT1N0M0. В сентябре 2013 г. обратился вновь в связи с повышением уровня общего ПСА до 2,12 нг/мл, свободного ПСА до 17,9 %. По данным МРТ малого таза: предстательная железа размерами 4,5×3,9×4,7 см с небольшим интрапузырным ростом в виде вдающегося до 0,9 см узелка с четкими контурами, структура железы неоднородная. Произведена мультифокальная биопсия простаты. Гистологическое заключение: мелкоацинарная аденокарцинома предстательной железы 8 баллов по Глисону (4 + 4). В октябре 2013 г. выполнена радикальная простатэктомия. Учитывая данные ГИ выставлен диагноз: рак предстательной железы pT1cN0M0, G3, II стадия. По результатам контрольной цистоскопии признаков рецидива рака мочевого пузыря не выявлено. В мае 2014 г. выполнена операция по Винкельману с двух сторон по поводу гидроцеле. Выписан под наблюдение онколога и уролога по месту жительства. Однако в течение последующих 2 нед возник рецидив гидроцеле справа. В июле 2014 г. выполнена операция по Бергману справа. При контрольном обследовании в ноябре 2014 г. выявлен рецидив рака мочевого пузыря, проявляющийся неинвазивной папиллярной уротелиальной опухолью с низкой степенью анаплазии. В декабре 2014 г. выполнена ТУР мочевого пузыря с лазерной аблацией ложа опухоли с внутрипузырной инстилляцией 40 мг митомицина-веро. На II этапе лечения проведено 8 курсов вну-трипузырной ХТ. При контрольном обследовании в декабре 2015 г. данных за рецидив и прогрессирование опухоли не выявлено (ПСА – 0,02 нг/мл), но обнаружены лигатурные конкременты в зоне везикулоуретрального анастомоза. В декабре 2015 г. произведена ТУР вышеуказанной зоны вместе с лигатурами и конкрементами. По данным ГИ опухолевых клеток в пределах удаленных тканей не обнаружено. В дальнейшем по результатам контрольного обследования прогрессирования не выявлено. По результатам контрольной цистоскопии от февраля 2018 г. в области правой полуокружности шейки выявлен участок слизистой диаметром около 1,0×1,0 см с ворсинчатыми разрастаниями. По данным ГИ : неинвазивная уротелиальная папиллярная карцинома (G1). В марте 2018 г. выполнена ТУР мочевого пузыря и проведен 1-й курс внутрипузырной ХТ митомицином-веро. В дальнейшем наблюдался без признаков прогрессирования. При обследовании в июле 2020 г. выявлена опухоль левого мочеточника. По данным МРТ:

Обсуждение

В представленном наблюдении больного, 78 лет, имеется ряд особенностей, заслуживающих клинического разбора. Обращает на себя внимание полиорганность поражения: злокачественные новообразования обнаружены в пяти органах, большинство из которых относится к уротелиальным опухолям. Кроме того, клинические проявления заболевания носили весьма стертый характер, из чего следует вывод, что нельзя пренебрегать скринингом в отношении пациентов с первичной злокачественной опухолью, особенно в случае, если скрининг – единственный способ обнаружения «вторых» опухолей. Современные методы диагностики, в частности МРТ с контрастированием, позволяют детально оценить патологический очаг, оценить эффективность проводимой терапии. Также продемонстрирован случай синхронной хромофобной опухоли почки, явившийся примером случайной находки после радикальной нефруретерэктомии по поводу злокачественного новообразования мочеточника. Данный пример указывает на сложность диагностики этого вида опухолей, несмотря на применение высокотехнологичных методов визуализации.