Особенности взаимосвязи TGF-b и половых гормонов у женщин с нарушением фертильности

ФЕРТИЛ БУЗИЛИШЛАР КУЗАТИЛАЁТГАН АЁЛЛАРДА TGF-Β ВА ЖИНСИЙ ГОРМОНЛАР ЎРТАСИДАГИ МУНОСАБАТЛАРНИНГ ҲУСУСИЯТЛАРИ

Жинсий гормонлар даражаси одамнинг иммунитет тизимини фаоллаштириш ҳолатига таъсир килиши мумкинлиги кўрсатилган. Бу иммунотерапевтик агентларнинг жавобларини ўрганадиган клиник тадқиқотларни режалаштириш ва изоҳлаш учун таъсир қилади.

Калит сузлар. Қайта тикланувчи ўсиш коэффициенти β1, яллигланишга қарши интерлейкинлар, жинсий гормонлар, насл беришнинг бузилиши.

Результаты исследований показывают, что уровень половых гормонов может влиять на состояние активации иммунной системы человека. Это имеет значение для планирования и интерпретации клинических исследований, изучающих ответы на иммунотерапевтические агенты. Кроме того, понимание влияния стероидных гормонов на иммунную функцию может прояснить физиологическую основу, лежащую в основе гендерного смещения, наблюдаемого во многих аутоиммунных состояниях. Эти результаты предполагают, что половые гормоны могут модулировать выработку цитокинов in vivo и вносить вклад в связанные с полом различия в нормальных и патологических иммунных реакциях [1].

Установлено, что прогестерон оказывает очень интересное влияние на выработку цитокинов и активность децидуальных естественных киллеров

(NK). Перорально вводимый прогестерон обладает способностью модулировать схемы производства цитокинов, таким образом, может способствовать успешной беременности. Прогестерон необходим для поддержания беременности, благодаря как его эндокринным эффектам, так и его роли в создании благоприятной иммунологической среды для плода [2, 3].

Связь между прогестероном и иммунной системой устанавливается с помощью рецепторов прогестерона лимфоцитов, экспрессируемых в γδ Т-клетках периферической крови беременных женщин и в периферических NK-клетках. Регуляция рецепторов прогестерона лимфоцитов связана с активацией, поэтому эффективное распознавание антигенов плода является необходимым условием для запуска прогестерон-зависимых иммунорегуляторных механизмов. Некоторые иммунологические эффекты прогестерона опосредованы индуцированным прогестероном блокирующим фактором - продуктом индуцированного прогестероном гена в лимфоцитах [4, 5].

Установлено, что сыворотка крови женщин с риском преждевременного прерывания беременности содержала значительно более высокие концентрации TNFα, чем у здоровых беременных женщин, а экспрессия иммуномодулирующего белка, индуцированного прогестероном (PIBF) на лимфоцитах, была обратно пропорциональна концентрации TNFα в сыворотке. Повышенная активность NK лимфоцитов после нейтрализации эндогенной активности PIBF корректируется с помощью лечения анти-IL2, и PIBF ингибирует экспрессию IL12 на активированных лимфоцитах. PIBF увеличивает продукцию IL-10 активированными клетками селезенки. У беременных мышей нейтрализация эндогенной активности PIBF специфическими антителами приводит к увеличению скорости резорбции и снижению выработки селезеночного IL-10 [6, 7].

Представляло интерес изучить возможность взаимного влияния половых гормонов и TGF-β у женщин с нарушением фертильности.

Цель исследования: изучить особенности взаимосвязи TGF-β и половых гормонов у женщин с нарушением фертильности.

Материал и методы. В работе были обследованы 45 женщин. Все обследованные были разделены на 3 группы. В 1 группу вошли 16 женщин с подтвержденной фертильностью, во 2 группу - 14 женщин, которые имели 2 и более выкидыша, 3 группу составили 15 замужних женщин, у которых в анамнезе не было беременностей.

В крови у женщин определяли показатели интерлейкинов: провоспалительных - интерлейкин-1в (ИЛ-1), фактор некроза опухолей-а (ФНО- а), и противовоспалительных - интерлейкин -10 (ИЛ-10) методом ИФА с применением тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» Россия, а также трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β) методом ИФА с использованием тест-систем «DRG» Германия. Кроме того в крови женщин определяли половые гормоны: пролактин, фолликулостимулирующий гормон, лютеотропный гормон, прогестерон, эстрадиол методом ИФА с применением тест-систем «ХЕМА» Россия.

Статистическая обработка была проведена методом вариационной статистики с вычислением средних величин (M) и их ошибок (m), коэффициента достоверности разности сравниваемых величин по Стьюденту (t). Достоверными считались результаты при P<0,05.

Работа выполнена в рамках государственного гранта прикладного проекта ПЗ-20180928646.

Результаты и их обсуждение. Полученные данные показали (табл. 1), что средний показатель провоспалительного интерлейкина ФНО в крови первой группы составлял 5,7±0,6 пг/мл, этот показатель у женщин второй группы составлял

• 26,4±3,1 пг/мл, что было достоверно выше таковых результатов первой группы. В тоже время показатель ФНО в третьей группе также был достоверно выше показателя первой группы и составлял 12,8±1,3 пг/мл, но был значительно ниже результатов второй группы.

Также в результате проведенных исследований было установлено, что показатель провоспалительного интерлейкина ИЛ-1β в крови 1 группы составлял 4,3±0,5 пг/мл, а 2 группы - 19,7±1,8 пг/мл, что было достоверно выше результатов 1 группы. При этом результат 3 группы составил 8,4±0,9 пг/мл, что было достоверно выше, чем в первой группе, но значительно ниже, чем во 2 группе. В тоже время данные, полученные при исследовании противовоспалительного ИЛ-10 имели другую тенденцию. Так в 1 группе показатель ИЛ-10 составлял 7,9±0,9 пг/мл, а во 2 группе - 4,2±0,5 пг/мл, что достоверно ниже, чем в 1 группе. Показатели ИЛ-10 в 3 группе были также ниже, чем в 1 группе, но они были не достоверны (табл. 1).

Подобная тенденция, как у показателей ИЛ-10 отмечалась и при исследовании TGF-β1. Полученные данные TGF-β1 в 1 группе составляли 57,4±4,8 нг/мл, а показатель 2 группы был достоверно ниже такового 1 группы и составлял -34,2±3,7 нг/мл. При этом результат исследования 3 группы также был недостоверно ниже, чем таковой 1 группы, но выше чем в 3 группе (табл. 1).

Таблица 1.

Показатели провоспалительных (ФНО-α, ИЛ-1 β), противовоспалительных

(ИЛ-10) интерлейкинов и TGF-β1 в крови женщин обследованных групп

Исследуемые группы	ФНО пг/мл	ИЛ-1β пг/мл	ИЛ-10 пг/мл	TGF-β1 нг/мл
1-контрольная группа	5,7±0,6	4,3±0,5	7,9±0,9	57,4 ± 4,8
2 - опытная группа	26,4±3,1*	19,7 ± 1,8*	4,2±0,5*	34,2 ± 3,7*
3 - опытная группа	12,8±1,3 *	8,4±0,9*	6,3±0,6	45,1±5,1

*- достоверно отличающиеся величины к показателям 1 группы (P<0,05).

В результате исследований уровня половых гормонов в фолликулярную фазу в крови женщин 1 группы было установлено, что показатель пролактина составлял 427±51,4 мМЕ/л, а во 2 группе был несущественно ниже и составлял 396±32,9 мМЕ/л. При этом в 3 группе этот показатель был незначительно выше, чем в 1 и 2 группах, и был равен 445±48,2 мМЕ/л (табл. 2).

Таблица 2.

Показатели половых гормонов: пролактина, ФСГ, ЛГ, прогестерона,

эстрадиола в к		рови женщин обследованных групп
Исследуемые группы	Пролактин (мМЕ/л)	ФСГ (мЕд/л)	(мЕд/л)	Прогестерон (нмоль/л)	Эстрадиол (нмоль/л)
1-контрольная группа	427±51,4	9,8±0,9	5,7±0,6	3,9±0,4	0,62±0,05
2 - опытная группа	396±32,9	8,5±0,7	5,1±0,5	1,7±0,2*	0,34±0,04*
3 - опытная группа	445±48,2	10,4±1,2	6,2±0,7	3,4±0,3	0,71±0,06

*- достоверно отличающиеся величины к показателям 1 группы (P<0,05).

Подобная тенденция несущественных различий показателей была отмечена и при изучении ФСГ. Так в крови женщин 1 контрольной группы показатель ФСГ был равен 9,8±0,9 мМЕ/л, а во 2 группе - 5,1±0,5 мМЕ/л, что было несущественно ниже, чем в 1 группе. Результат 3 группы, при этом был выше, чем в 1 и 2 группах и составлял 10,4±1,2 мМЕ/л. Результаты исследования ЛГ показали аналогичную тенденцию уровня показателей и составляли в 1 группе - 5,7±0,6 мМЕ/л, во 2 группе - 5,1±0,5 мМЕ/л и в 3 группе - 6,2±0,7 мМЕ/л (табл. 2).

При исследовании в крови женщин прогестерона, содержание его в 1 группе составляло 3,9±0,4 нмоль/л, а во 2 группе - 1,7±0,2 нмоль/л, что было достоверно ниже, чем в 1 группе. При этом показатель прогестерона 3 группы был несущественно ниже 1 группы, но выше, чем у 2 группы.

Результат исследования эстрадиола в 1 группе был равен 0,62±0,05 нмоль/л, а у 2 группы - 0,34±0,04 нмоль/л, и также как и показатель прогестерона был достоверно ниже, чем таковой у 1 группы. Однако, показатель эстрадиола 3 группы был выше и 2-й и 1-й групп, и составлял 0,71±0,06 нмоль/л.

Из представленных данных видно, что у женщин, имеющих 2 и более выкидыша, по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью, отмечались в крови достоверно выше показатели провоспалительных интерлейкинов ФНО-α и ИЛ-1β. При этом показатели противовоспалительного интерлейкина ИЛ-10 имели обратную зависимость и у женщин, имеющих 2 и более выкидыша, были достоверно ниже по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью. Подобные отличия имели место и при исследовании TGF-β1, так у женщин, имеющих 2 и более выкидыша, достоверно ниже показатель по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью. В тоже время выявлено, что у женщин, имеющих 2 и более выкидыша, по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью, отсутствовали существенные отличия в содержании половых гормонов пролактина, ФСГ и ЛГ. Тем не менее, отмечалось достоверно низкие показатели прогестерона и эстрадиола у женщин, имеющих 2 и более выкидыша, по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью. Таким образом, можно отметить, что показатели прогестерона и эстрадиола, к показателям ИЛ-10 и TGF-β1 имели прямую взаимную зависимость.

В тоже время у женщин, в анамнезе не имевших беременностей, по сравнению с женщинами с подтвержденной фертильностью было отмечено в крови достоверное увеличение провоспалительных интерлейкинов - ФНО-α и ИЛ-1β. Остальные показатели такие, как ИЛ-10 и TGF-β1, а также половых гормонов в этих же группах существенно не отличались.

Вывод. У женщин, имеющих 2 и более выкидыша, по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью, показатели в крови прогестерона и эстрадиола к показателям ИЛ-10 и TGF-β1 отмечается прямая взаимная зависимость. У женщин, в анамнезе не имевших беременностей, по сравнению с женщинами, с подтвержденной фертильностью, в крови имеют достоверно большие показатели провоспалительных интерлейкинов ФНО-α и ИЛ-1β. Остальные показатели, такие как ИЛ-10 и TGF-β1, а также половые гормоны не имеют существенных различий.