От генов к клинике: новые направления в изучении патогенеза и прогноза атеросклероза

Введение. Атеросклероз остаётся ведущей причиной сердечно‑сосудистой смертности [1,2,3]. Немалое количество исследователей посвящают свои работы различным аспектам этого заболевания [4,5,6]. В обзоре представлены современные данные о молекулярных механизмах (DXRIII/STARD4, KIF13B/KLF4, ChemR23, PRCP), биомаркерах эндотелиальной дисфункции (oxLDL, виментин), методах визуализации (объём бляшек по данным КТ‑ангиографии) и клинических факторах риска (каротидный атеросклероз при ИБС). Обзор подчёркивает системный характер заболевания и необходимость многоуровневого подхода к его изучению и лечению.

Материал и методы исследования

Материалом для данного обзора послужили литературные источники — оригинальные научные статьи, опубликованные в ведущих международных журналах и индексируемые в наиболее популярных научных базах данных. В частности, использовались публикации, доступные через PubMed, ScienceDirect, Google Scholar, IEEE Xplore, ResearchGate, arXiv, а также специализированные журнальные платформы (European Heart Journal – Cardiovascular Imaging, Journal of Clinical Investigation, Cardiovascular Research, International Journal of Molecular Sciences, Journal of Inflammation Research, BMC Cardiovascular Disorders и др.).

Для подготовки обзора были применены следующие подходы:

Систематический поиск публикаций, по ключевым словам, atherosclerosis, biomarkers, lipid metabolism, endothelial dysfunction, coronary CT angiography, carotid atherosclerosis. Критерии включения: дата публикации (2025–2026 гг.), наличие оригинальных данных (экспериментальных или клинических), индексирование в международных базах. Критерии исключения: статьи без оригинальных данных, публикации вне заданного временного диапазона, нерелевантные обзору. Аналитический подход: критический анализ содержания, выделение ключевых результатов, сопоставление данных между исследованиями, структурирование по тематическим разделам (молекулярные механизмы, биомаркеры, визуализация и прогнозирование, клинические факторы риска).

Исследование, проведённое Ю Гу и соавт. [7], посвящено изучению терапевтического потенциала традиционной китайской травяной формулы Динсинь III (DXRIII) при атеросклерозе. Авторы исходили из того, что атеросклероз является ключевой патологической основой сердечно-сосудистых заболеваний, а механизмы действия фитопрепаратов остаются недостаточно изученными. Для моделирования заболевания использовались самцы мышей ApoE -/-, которых кормили высокожировой диетой в течение 12 недель, после чего проводили лечение DXRIII в дозах 7,5 или 15 г/кг/сут, аторвастатином либо физиологическим раствором.

Результаты показали, что DXRIII оказывает выраженное влияние на липидный обмен и состояние печени, снижая уровни липидов в сыворотке и улучшая показатели функции печени. Ключевым механизмом действия препарата авторы считают опосредованную регуляцию метаболизма липидов через белок STARD4, который играет важную роль в транспорте холестерина и поддержании липидного гомеостаза. Таким образом, DXRIII не только снижает атерогенные факторы, но и воздействует на фундаментальные молекулярные процессы, связанные с прогрессированием атеросклероза.

Резюмируя следует сказать, что данная работа демонстрирует факт, что традиционные фитопрепараты, такие как DXRIII, могут обладать значительным терапевтическим потенциалом при атеросклерозе за счёт воздействия на ключевые регуляторные механизмы липидного обмена. В частности, участие STARD4 (StAR-related lipid transfer protein 4) в реализации эффекта DXRIII открывает новые перспективы для разработки целевых стратегий профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Полученные данные согласуются с исследованиями гиполипидемических и антиатеросклеротических свойств тритерпеновые гликозидов [8,9,10]

В статье А. Шмермунда, Т. Фойгтлендера и П. Брейтбарта, опубликованной в «European Heart Journal – Cardiovascular Imaging» [11], рассматривается ключевая роль объёма атеросклеротических бляшек в прогнозировании исходов коронарного атеросклероза. Исторически внимание кардиологов было сосредоточено на выявлении выраженных стенозов и необходимости реваскуляризации, что отражалось в классификации «заболевание от 1 до 3 сосудов». Однако классические исследования Глагова и развитие внутрисосудистого ультразвука (IVUS) в 1990-е годы показали, что атеросклероз имеет диффузный характер, а динамические изменения в сосудистой стенке обладают прогностическим значением. С появлением коронарной КТ-ангиографии (КТА) стало возможным сместить акцент с оценки степени стеноза на количественную характеристику бляшек.

В исследовании Юкема и коллег, проведённом в Амстердаме и Турку (2007–2016 гг.), были обследованы 2819 пациентов без известной ишемической болезни сердца. Всем выполнялась КТА (≥64 среза), а анализ данных проводился с использованием программного обеспечения на базе искусственного интеллекта. Рассчитывались два показателя: максимальный диаметр стеноза (%) и процентный объём бляшек (ПОВ). В течение медианного периода наблюдения 6,9 лет конечными точками служили общая смертность и нефатальный инфаркт миокарда. Результаты показали, что у пациентов с неблагоприятными исходами наблюдались более выраженные стенозы (медиана 45% против 21%) и больший объём бляшек (медиана ПОВ 12% против 3%). При этом прогностическая ценность степени стеноза была наиболее выражена в первый год наблюдения, но снижалась в дальнейшем, тогда как объём бляшек сохранял устойчивую ассоциацию с риском неблагоприятных событий.

Данное исследование подчёркивает, что объём атеросклеротических бляшек является более надёжным долгосрочным прогностическим маркером, чем степень стеноза. Включение этого источника в обзорную статью позволяет показать эволюцию подходов к оценке коронарного атеросклероза: от традиционной фокусировки на тяжёлых стенозах к комплексной оценке бляшечного объёма и его клинической значимости.

В исследовании Г. Мяо и соавт., опубликованном в «Journal of Clinical Investigation» [12], рассматривается роль белка KIF13B (Kinesin Family Member 13B) — моторного белка семейства kinesin-3, участвующего в различных клеточных процессах, продуцируемого клетками гладкой мускулатуры сосудов (КГМС), в патогенезе и защите от атеросклероза. Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности во всём мире, при этом нестабильность бляшек играет ключевую роль в развитии осложнений. Центральным событием атерогенеза является фенотипическое переключение КГМС, определяющее как прогрессирование, так и стабильность бляшек. Однако молекулярные механизмы этого процесса изучены недостаточно.

Авторы показали, что специфическое удаление гена KIF13B у мышей, экспрессирующих PCSK9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9), приводит к усилению атеросклеротических поражений и снижению стабильности бляшек, проявляющейся истончением фиброзной капсулы и усилением воспаления. На механистическом уровне было установлено, что KIF13B способствует убиквитинированию и протеасомной деградации транскрипционного фактора KLF4 (Kruppel-like factor 4) через путь, опосредованный белком KCTD10 (Potassium Channel Tetramerization Domain Containing 10). Эта ось KIF13B/KCTD10 снижает уровень KLF4, тем самым подавляя провоспалительные реакции и предотвращая трансформацию VSMC в фибробластоподобный фенотип, сохраняя их сократительную функцию. Работа выявляет атеропротективную роль KIF13B, определяет путь KIF13B/KCTD10/KLF4 как ключевой регуляторный механизм судьбы VSMC и стабильности бляшек, а также подчёркивает его перспективность как терапевтической мишени при лечении прогрессирующего атеросклероза.

Факт, что неблагоприятные эффекты дефицита KIF13B были устранены с помощью низкомолекулярного ингибитора KLF4 — кенпауллона подтвердили терапевтический потенциал данной регуляторной оси. Уместным выглядит упоминание, в рамках обсуждения статьи, участие в патоморфогенезе атеросклероза и других систем, например таких, как гипофиз – щитовидная железа, исследованных другими учеными [13,14,15].

В исследовании М. Эль‑Феки и соавт., опубликованном в BMC Cardiovascular Disorders [16], анализируется распространённость и факторы риска каротидного атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Каротидный атеросклероз считается частым сопутствующим состоянием при ИБС, однако большинство данных ранее основывалось на ретроспективных исследованиях. Авторы поставили цель — определить частоту поражения сонных артерий у пациентов с ангиографически подтверждённой ИБС и выявить подгруппы с повышенным риском. В исследование были включены 103 пациента, преимущественно мужчины (80,6%), средний возраст составил 58 лет. Ультразвуковое исследование выявило каротидный атеросклероз у 71,8% пациентов, при этом стеноз ≥50% наблюдался у 5,8%. Многофакторный анализ показал, что возраст ≥60 лет, мужской пол и поражение ≥3 коронарных сосудов были независимыми предикторами каротидного атеросклероза. Дополнительно высокий балл по шкале Syntax (>17) также оказался значимым фактором риска (ОР 4,51, p = 0,003).

Авторы подчёркивают высокую распространённость каротидного атеросклероза среди пациентов с ИБС и выделяют ключевые факторы риска — пожилой возраст, мужской пол, множественное поражение коронарных сосудов и высокий Syntax‑score и делают вывод о целесообразности проведения рутинного ультразвукового скрининга сонных артерий у пациентов с ИБС, особенно в группах высокого риска.

В работе К. Крола, П. Щепаньяка и Т. П. Миколайчика [17], опубликованной в Cardiovascular Research, рассматривается сигнальный путь ChemR23 как потенциальная терапевтическая мишень при атеросклерозе и сердечно‑сосудистых заболеваниях. Атеросклероз остаётся одной из ведущих причин смертности, приводя к инфаркту миокарда, инсульту и разрыву аневризмы. Его патогенез включает дисфункцию эндотелия, инфильтрацию интимы и адвентиции иммунными клетками, а также фенотипическое переключение гладкомышечных клеток сосудов (VSMC — Vascular Smooth Muscle Cells) из сократительного состояния в синтетическое. Эти процессы способствуют прогрессированию и нестабильности бляшек.

Авторы акцентируют внимание на роли провоспалительных макрофагов M1 и изменённых VSMC как ключевых факторов развития атеросклероза. В этом контексте сигнальный путь ChemR23 (Chemerin Receptor 23) рассматривается как важный регулятор воспалительных реакций и клеточной динамики, способный влиять на стабильность бляшек и течение сердечно‑сосудистых заболеваний. Исследование подчёркивает, что ChemR23 может служить перспективной терапевтической мишенью, направленной на модуляцию воспалительных процессов и стабилизацию сосудистой стенки. Включение этого источника в обзорную статью позволит показать современные направления поиска молекулярных мишеней для лечения атеросклероза, дополняя данные о других сигнальных путях (например, KIF13B/KLF4, PRCP (Prolylcarboxypeptidase), STARD4 (StAR-related lipid transfer protein 4)).

В пилотном исследовании А. Люизе и соавт. [18], опубликованном в «International Journal of Molecular Sciences», анализировалась связь липидных биомаркеров и маркеров повреждения эндотелия с тяжестью коронарного атеросклероза у пациентов со стабильной стенокардией. Авторы включили 93 пациента, которым проводилась инвазивная коронарная ангиография или КТ‑ангиография. Тяжесть ишемической болезни сердца оценивалась по шкалам Генсини, SIS, SSS (Sick Sinus Syndrome) и CAD‑RADS (Coronary Artery Disease -Reporting and Data System). У 76,3% пациентов (n = 71) диагноз ИБС был подтверждён.

Результаты показали, что уровень окисленного ЛПНП (oxLDL) значимо коррелировал с показателями тяжести заболевания: баллом Генсини (r = 0,455; p = 0,006), количеством атеросклеротических сегментов (r = 0,469; p = 0,005), поражённых артерий (r = 0,479; p = 0,004), а также показаниями к реваскуляризации. Кроме того, oxLDL коррелировал с уровнем виментина, который, в свою очередь, также демонстрировал значимые ассоциации с различными шкалами оценки ИБС и показателями поражения сосудов. Напротив, эндокан, TSP‑1 (thrombospondin 1)и TSP‑2 (thrombospondin 2) не показали значимых связей.

Исследование предполагает, что окисленный ЛПНП и виментин могут служить потенциальными биомаркерами тяжести коронарного атеросклероза, отражая степень повреждения эндотелия и сосудистую дисфункцию. Однако авторы подчёркивают необходимость подтверждения этих данных в более крупных проспективных исследованиях.

В исследовании Дж. Чжана и соавт., опубликованном в Journal of Inflammation Research [19], проведён комплексный биоинформатический анализ общих молекулярных механизмов диабетической нефропатии (ДН) и атеросклероза (АС). Авторы исходили из того, что пациенты с ДН имеют значительно более высокий риск развития атеросклероза, однако точные механизмы этой взаимосвязи остаются неясными. Для поиска общих патогенетических звеньев были использованы данные микроматричного анализа из базы GEO (Gene Expression Omnibus). Применялся метод WGCNA (weighted gene coexpression network analysis) для выявления модулей коэкспрессии, анализ обогащения функциональных путей, а также алгоритмы SVM (Support Vector Machine) и LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) для идентификации потенциальных диагностических маркеров. Дополнительно был проведён анализ иммуноинфильтрации и валидация результатов на образцах крови пациентов.

Результаты показали, что общими для ДН и АС являются иммунные и воспалительные процессы, особенно взаимодействие цитокинов с их рецепторами. Были выявлены три ключевых маркера — ID4, RNF213 (Ring Finger Protein 213) и PRCP. Из них именно PRCP оказался наиболее перспективным, так как его экспрессия была достоверно повышена в периферической крови пациентов и подтверждена методом количественной ПЦР. Работа подчёркивает, что совместная экспрессия RNF213, PRCP и ID4 может способствовать развитию как диабетической нефропатии, так и атеросклероза, а PRCP обладает высоким потенциалом в качестве диагностического биомаркера благодаря возможности его обнаружения в периферической крови.

Совокупный анализ представленных исследований демонстрирует, что атеросклероз является многоуровневым и системным заболеванием, в развитии которого участвуют как молекулярные механизмы, так и клинические факторы риска.

Выводы.

• 1.    На молекулярном уровне выявлены новые терапевтические мишени: DXRIII/STARD4, KIF13B/KLF4, ChemR23, а также биомаркеры PRCP, RNF213 и ID4. Эти данные подтверждают, что регуляция липидного обмена, фенотипическое переключение гладкомышечных клеток и воспалительные процессы играют ключевую роль в патогенезе.

• 2.    В области биомаркеров особое значение имеют oxLDL и виментин, которые коррелируют с тяжестью коронарного атеросклероза и повреждением эндотелия, а также PRCP, перспективный для диагностики благодаря возможности его выявления в периферической крови.

• 3.    Методы визуализации претерпели эволюцию: акцент сместился от оценки степени стеноза к объёму бляшек, что обеспечивает более надёжное долгосрочное прогнозирование неблагоприятных исходов.

• 4.    Среди клинических факторов риска выделяются пожилой возраст, мужской пол, множественное поражение коронарных сосудов и высокий Syntax‑score, что подтверждает

необходимость комплексного скрининга, включая ультразвуковое исследование сонных артерий у пациентов с ИБС.

Таким образом, резюмируя данный аналитический литературный обзор, можно констатировать, что современные исследования формируют целостную картину атеросклероза: от генетических и биохимических механизмов до клинических проявлений и методов диагностики. Это открывает путь к персонализированной медицине, где профилактика и лечение будут учитывать индивидуальные молекулярные особенности пациента, биомаркеры риска и результаты визуализационных исследований.