От стандартного к ускоренному и сверхбыстрому топографически ориентированному профилактическому кросслинкингу в рефракционной хирургии роговицы

Обоснование

Идея проведения кросслинкинга была предложена в 1999 году группой ученых Института Рефракционной и Катарактальной хирургии Цюрихского Университета (Швейцария) под руководством профессора Тео Сейлера. Суть метода кросслинкинга роговицы сводилась к насыщению стромы роговицы рибофлавином и её облучению ультрафиолетом, что приводило к фотополимеризации стромальных коллагеновых волокон. Первая публикация применения кросслинкинга роговицы в 2003 году по- ложила начало его применения в клинической офтальмологии [1]. Необходимо отметить ежегодное расширение использования стандартного кросслиникинга роговицы по «Дрезденскому протоколу» и различных его модификаций. Первоначально стандартную методику кросслинкинга роговицы применили с лечебной целью при вторичных кератоэктазиях после лазерных рефракционных операциях на роговице. В последующем были предложены различные методики профилактического ускоренного кросслинкинга роговицы, который выпол-

Корниловский И.М.

ОТ СТАНДАРТНОГО К УСКОРЕННОМУ И СВЕРХБЫСТРОМУ ТОПОГРАФИЧЕСКИ ОРИЕНТИРОВАННОМУ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМУ КРОССЛИНКИНГУ В РЕФРАКЦИОННОЙ ХИРУРГИИ РОГОВИЦЫ нялся сразу же после лазерной рефракционной операции [2–7]. Однако, из-за риска осложнений до настоящего времени профилактический кросслинкинг в лазерной рефракционной хирургии роговицы не получил широкого применения в клинической практике. Это связано с тем, что в истончённой фотоабляцией строме роговицы развивается оксидативным стресс, который запускает ответную асептическую воспалительную реакцию. Степень выраженности этой реакции предопределяет развитие субэпителиальной или интрастромальной фиброплазии и последующую регрессию достигнутого рефракционного эффекта. Более того, кросслинкинг проводится на здоровой роговице, которая отличается от таковой при кератоконусе и вторичных кератоэктазиях различной этиологии. Наконец, трудно согласиться с необходимостью повышения прочностных свойств истонченной роговицы в 2–3 раза. Именно такую конечную цель преследуют технологии стендартного и ускоренного кросслинкинга роговицы, разработанные с лечебной целью при кератоэктазиях. Более того, применение таких технологий с профилактической целью в рефракционной кераторефракционной хирургии делает роговицу излишне жесткой. Более того, потеря роговицей эластичности и большие колебания ВГД увеличивают воздействие на механочувствильные белки-рецепторы, формирующие ионные каналы во всех тканевых структурах глаза. Так, механочувствительные аквапорины в роговой оболочке отвечают за направленный поток, обмен ВГЖ, степень гидратации и влияют на её рефракционный индекс. Необходимо отметить, что повышение жесткости роговицы после традиционного и ускоренного кросслин-кинга может нарушить её амортизационную функцию по сглаживанию повышений ВГД при аккомодации и конвергенции. Это влияет на механочувствительные белки-рецепторы в тканевых и клеточных структурах глаза и способствует накоплению остаточных деформаций в склере, что является одним из патогенетических звеньев развития и прогрессирования миопии.

Цель

Рассмотреть новые технологические подходы к сверхбыстрому топографически ориентированному профилактическому кросслинкингу излучением эксимерного лазера в рефракционной хирургии роговицы.

Материалы и методы

В основу работы положены клинические наблюдения за ближайшими и отдалёнными результаты более 500 лазерных рефракционных операций по сверхбыстрому топографически ориентированного кросслинкинга роговицы излучением эксимерного лазера на аргон-фторе. Сроки клинических наблюдений колебались от 1 месяца до 12 лет. При фоторефракционных операциях воздействие осуществлялось с применением различных рефракционных программ, включая персонализированную абляцию по данным кератотопографических исследований. В ряде случаев дополнительно применяли воздействие излучением эксимерного лазера на аргон-фторе ниже порога абляции для формирования Боуменоподобной мембранной структуры на абляционной поверхности. Эффект кросслинкинга при фоторефракционной абляции с рибофлавином оценивали по данным спектральной оптической когерентной томографии (ОКТ), кератотопографии и денситометрии роговицы. ОКТ роговицы проводили на приборах RTVue 100 и RTVue XR100 (Optovue, США). Кератотопографические и денситометрические исследования выполняли на приборе TMS-5 (Topcon, Япония). Рефраакционные операции с применением излучения ниже порога абляции выполнялись на Российском эксимерном лазере «Микроскан Визум-500» (Оптосистемы, Россия), в котором был реализован быстрый переход от абляционных к субабляционным плотностям энергии в импульсе, без проведения каких-либо дополнительных калибровок.

Результаты и их обсуждение

В ранее опубликованных работах нами было дано экспериментальное и клиническое обоснование применению абляционных и субабляционных режимов излучения эксимерного лазера на аргон-фторе для активации рибофлавина при проведении профилактического и лечебного кросслинкинга роговицы. По данным биомеханического тестирования образцов роговицы кролика, при ОКТ и денситометрических исследований роговицы в клинике были выявлены все признаки традиционного кросслинкинга с формированием и обратным развитием линии демаркации в строме роговицы [8–19]. В настоящей работе акцент сделан на анализ публикаций и дискуссионным вопросам по технологическим подходам к проведению профилактического стандартного и ускоренного кросслинкинга роговицы при лазерных кераторефракционных операциях.

Технологическая цепочка проведения сверхбыстрого топографически ориентированного кросслинкинга роговицы излучением эксимерного лазера на аргон-фторе складывалась из следующих основных этапов.

• 1    этап – персонализированная абляция эпителия с учётом его толщины в различных зонах роговицы по данным ОКТ эпителиальных карты;

• 2    этап – аэрозольно-капельное насыщение роговицы 0,25% охлаждённого до +5–7 º С изотонического раствора рибофлавина, с применением ультразвукового небулайзе-ра; Время насыщения от 1 до 5 минут в зависимости от исходной толщины эпителия и предполагаемого объёма фоторефракционной абляции стромы.

• 3    этап – выполнение персонализированной фото-рефракционной абляции, временной интервал которой не превышал 50 секунд и предопределял время воздействия, индуцированного абляцией вторичного УФ излучения на подлежащие слои стромы роговицы насыщенные рибофлавином;

• 4    этап – наложение мягкой контактной линзы.

  
  

Корниловский И.М.

ОТ СТАНДАРТНОГО К УСКОРЕННОМУ И СВЕРХБЫСТРОМУ ТОПОГРАФИЧЕСКИ ОРИЕНТИРОВАННОМУ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМУ КРОССЛИНКИНГУ В РЕФРАКЦИОННОЙ ХИРУРГИИ РОГОВИЦЫ

Рис. 1. Нежная демаркационная линия на ОКТ роговицы через месяц после ТрансФРК и ФемтоЛАСИК с насыщением стромы рибофлавином перед абляцией.

Клинические наблюдения показали, что при ТрансФРК с проведением абляции после насыщения стромы рибофлавином отмечалась меньшая послеоперационная асептическая воспалительная реакции, менее выраженным был болевой синдром, ускорялась эпители-зация, раньше стабилизировались оптико-рефракционные показатели и не наблюдалось необратимой формы субэпителиальной или интрастромальной фиброплазии. В ряде случаев после ТрансФРК, ЛАСИК и ФемтоЛАСИК с рибофлавином через 3–4 недели появлялась нежная линия демаркации и отмечалось повышение оптической плотности в слоях истончённой стромы (Рис. 1). В последующем линия демаркации подвергалась обратному развитию и полностью восстанавливалась прозрачность стромы.

Бесспорным преимуществом сверхбыстрого топографически ориентированного профилактического кросслинкинга роговицы излучением эксимерного лазера на аргон-фторе явился отказ от дополнительного УФ облучения истонченных слоёв стромы роговицы. Не менее важной стала возможность персонализированного подхода к абляции эпителия и стромы роговицы. Кроме того, применение аэрозольного насыщения стромы охлаждённым 0,25% изотоническим раствором рибофлавина улучшало его всасывание и аэрацию стромы. Это повышало эффективность активации рибофлавина вторичным УФ излучением.

В последующем линия демаркации подвергалась обратному развитию и полностью восстанавливалась прозрачность стромы.

Бесспорным преимуществом сверхбыстрого топографически ориентированного профилактического кросслинкинга роговицы излучением эксимерного лазера на аргон-фторе явился отказ от дополнительного УФ облучения истонченных слоёв стромы роговицы. Не менее важной стала возможность персонализированного подхода к абляции эпителия и стромы роговицы. Кроме того, применение аэрозольного насыщения стромы охлаждённым 0,25% изотоническим раствором рибофлавина улучшало его всасывание и аэрацию стромы. Это повышало эффективность активации рибофлавина вторичным УФ излучением, индуцируемым в ходе фото-рефракционной абляции. В тоже время сканирование роговицы узким лучом лазера и активная система слежения за глазом позволили реализовать методику локального персонализированного топографически ориентированного кросслинкинга роговицы. Последнее обеспечивало проведение строго персонализированного кросслинкинга роговицы по данным кератотопографии, картам высот и волнового фронта. Несомненным преимуществом такого кросслинкинга роговицы явилось сверхкороткое время воздействия вторичным излучением, которое не превышало 50 секунд. Более того, вторичное излучение перекрывало все четыре пика максимального поглощения рибофлавина.

При выполнении безлоскутной технологии фото-рефракционной абляции стромы роговицы мы отказались от механической скарификации эпителия и применения предварительной спиртовой аппликации. Предпочтение было отдано персонализированной фотоабляции эпителия в зоне фоторефракционной абляции по данным ОКТ роговицы. Следует отметить, что первые рефракционные операции на роговице по трансэпителиальной технологии с персонализированной абляцией эпителия были проведены в России ещё в 1988 году. Операции выполнялись на отечественном эксимерном лазере «Профиль» с широким пятном и профилированием излучения посредством газовой ячейки. Такой подход, предложенный профессором С.Н. Фёдоровым, позволял хирургу визуально при фотоабляции наблюдать момент перехода от эпителия к Боуменовой оболочке и строме, внося соответствующие поправки при проведении фото-рефракционной абляции стромы. При переходе на новое поколение офтальмологических эксимерных лазеров со сканирующим узким лучом такой персонализированный подход к абляции эпителия стал невозможным. Наши клинические наблюдения выявили целый ряд преимуществ персонализированной эксимерлазерной абляция эпителия по данным эпителиальных ОКТ карт. При этом нами использовались режимы стандартной или сложной фотоабляции эпителия с различной формой и глубиной абляции эпителия в центральных, парацентральных и

Корниловский И.М.

ОТ СТАНДАРТНОГО К УСКОРЕННОМУ И СВЕРХБЫСТРОМУ ТОПОГРАФИЧЕСКИ ОРИЕНТИРОВАННОМУ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМУ КРОССЛИНКИНГУ В РЕФРАКЦИОННОЙ ХИРУРГИИ РОГОВИЦЫ

Рис. 2. Различные варианты абляции эпителия в режимах стандартной плоской округлой и сложной фотоабляции эпителия с различной формой и глубиной абляции эпителия в центральных, парацентральных и периферических отделах.

Рис. 3. Плотные соединения зонулы-оклюдеры в переднем эпителии роговицы присутствуют только в поверхностных 2–3 слоях эпителия.

Рис. 4. Эпителиальная ОКТ карта с неравномерной толщиной эпителия при аметропии и патологией роговицы.

периферических отделах. Такой технологический подход возможен на эксимерном офтальморлогическом «Микроскан Визум» (Рис. 2).

В настоящее время нами разрабатывается технология поэтапной частичной абляции эпителия с его насыщением рибофлавином для уменьшения побочного фото-токсического эффекта вторичного излучения. Предпосылкой к такой методике абляции эпителия послужили данные о том, что наиболее плотные соединения зонулы-оклюдеры располагаются только в передних 2–3 слоях эпителии роговицы (Рис. 3) и их абляция может улучшить проникновение рибофлавина в строму роговицы.

Такой подход нами рассматривается, как альтернативный вариант применению медикаментозных средств (этанол, бензалкония хлорид, этилендиаминтетрауксус-ная), ослабляющих связи между эпителиальными клетками. Более того, частичную абляцию эпителия можно применить в случаях проведения лечебного кросслин-кинга при кератоконусе и вторичных кератоэктазиях в лазерной рефракционной хирургии роговицы.

Для случаев неравномерной толщиной эпителия (Рис. 4), превышающей 10 мкм, применялась абляция в режиме ФТК при плотности энергии ниже порога

Корниловский И.М.

ОТ СТАНДАРТНОГО К УСКОРЕННОМУ И СВЕРХБЫСТРОМУ ТОПОГРАФИЧЕСКИ ОРИЕНТИРОВАННОМУ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМУ КРОССЛИНКИНГУ В РЕФРАКЦИОННОЙ ХИРУРГИИ РОГОВИЦЫ абляции Боуменовой оболочки, а при её разрушении, использовали плотности энергии в импульсе ниже порога абляции роговичной стромы. Такой подход к фотоабляции эпителия был защищён Патентом Российской Федерации [20].

При насыщении стромы роговицы рибофлавином большинство офтальмологов отдают предпочтение капельной методике его эпибульбарного нанесения. Как показали наши исследования, заслуживает внимание аэрозольный метод с применением аэрографа и меш технологии диспрегнирования раствора рибофлавина посредством ультразвукового небулайзера. При этом образуются микрочастицы диаметром от 2 до 5 мкм, которые создают влажный воздушный поток. Предпочтительной, на наш взгляд, является капельно-аэрозольнаяметодика насыщения стромы роговицы рибофлавином. Что же касается концентрации рибофлавина, то по данным различных исследователей диапазон его применения при кросслинкинге колебался от 0,1% до 0,5%. Большинство авторов при стандартном кросслинкинге применяли 0,1% раствор рибофлавина с декстраном, а для ускоренного кросслинкинга чаще использовался 0,25% раствор рибофлавина с декстраном. Нами при кросслинкиге роговицы предпочтение было отдано изотоническому 0,25% изотоническому раствору рибофлавина. Насыщение стромы роговицы данным раствором не влияло на точность абляции и обеспечивало эффект фотопротекции вследствие поглощения индуцированного абляцией вторичного УФ излучения. Важным преимуществом аэрозольного насыщения роговицы рибофлавином явилось то, что при этом повышалась оксигинация стромы. Этому способствовал воздушный поток, который создавали микрочастицы раствора рибофлавина в процессе его диспрегнирования ультразвуковым небулайзером (Рис.5). Применялся ультразвуковой небулайзер с меш-технологией диспрегнирования раствора рибофлавина с размером микрочастиц от 2 до 5 мкм. По критерию безопасности применение воздушного потока для насыщения роговицы кислородом имело несомненные преимущества перед оксигенацией кислородом. Такое преимущество обусловлено наличием относительно узкого интервала между терапевтическими и токсическими дозами воздействия кислорода на роговицу.

Профилактический сверхбыстрый эксимерлазерный кросслинкинг нами рассматривался, как способ компенсации ослабления фотопротекторных и прочностных свойств роговицы при её фоторефракционном истончении. При этом топографически ориентированное воздействие точно соответствовало профилю фоторефракцион-ной абляции с максимальной суммарной дозой облучения в зоне наибольшего истончения стромы роговицы. Важным преимуществом фоторефракционной абляции с рибофлавином явилось формирование на абляционной поверхности Боуменоподобной мембранной структуры. Так на ОКТ роговицы после ТрансФРК с рибофлавином такая мембранная структура выявлялась под эпителием

Рис. 5. Насыщение стромы роговицы 0,25% изотоническим раствором рибофлавина посредством ультразвукового небулайзера.

Рис. 6. ОКТ и денситометрия роговицы через три месяца после ТрансФРК с рибофлавином и дополнительным облучением для увеличения толщины мембранной структуры. Острота зрения 1,0 при динамическом наблюдении в сроки от 1 до 36 месяцев.

только в случаях, когда её толщина превышала 5 мкм, что соответствовало разрешающей способности метода. Как показали наши дальнейшие исследования толщина Боуменоподобной мембранной структуры и эффект кросслинкинга можно было усилить путём воздействия излучением эксимерного лазера при плотности энергии в импульсе ниже порога абляции (Рис. 6). Сформированная мембранная структура на абляционной поверхности явилась барьером между провоспалительными эпителиальными и стромальными цитокинами, инициирующими развитие субэпителиальной и интрастромальной фиброплазии после фотокератоабляции.

Важное значение при проведении профилактического кросслинкинга роговицы в рефракционной хирургии отводится критериям безопасности и эффективности. Как показал анализ исследований различных авторов при стандартной и ускоренном кросслинкинге роговицы возможно развитие различной степени выраженности фиброплазии. В ряде случаев возникали стерильные инфильтраты в строме, происходило их изъязвление с инфицированием, развитие интрастромальной фиброплазии со стойкими помутнениями в строме. При профилактическом сверхбыстром топографически ори-

Корниловский И.М.

ОТ СТАНДАРТНОГО К УСКОРЕННОМУ И СВЕРХБЫСТРОМУ ТОПОГРАФИЧЕСКИ ОРИЕНТИРОВАННОМУ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМУ КРОССЛИНКИНГУ В РЕФРАКЦИОННОЙ ХИРУРГИИ РОГОВИЦЫ ентированном кросслинкинге излучением эксимерного лазера на аргон-фторе нами не было отмечено ни одного из вышеперечисленных осложнений.

Заключение

Переход от традиционного и ускоренного к сверхбыстрому кросслинкингу роговицы излучением эксимерного лазера на аргон-фторе в абляционном и субабляционном режимах, сканирование узким лучом и активная система слежения за глазом открывают новые возможности к проведению профилактического топографически ориентированного кросслинкинга в фоторефракционной хирургии. Такой подход повышает эффективность и безопасность роговичного кросслинкинга и расширяет диапазон его применения в офтальмологии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов (The author declare no conflict of interest).