Отдаленные эффекты паклитаксела на мужскую репродуктивную систему

Актуальность. Ткани репродуктивных органов, относящиеся к активно обновляющимся клеточным системам, обладают высокой чув- ствительностью к действию цитостатических препаратов. Повреждение гонад может длительно сохраняться и носить необратимый характер.

До недавнего времени этому виду отдаленных побочных эффектов цитостатической химиотерапии не уделялось достаточного внимания. Однако в последние годы, в связи с обнадеживающими результатами лекарственного лечения ряда онкологических заболеваний, становится актуальной проблема бесплодия пациентов, находящихся в длительной полной ремиссии после перенесенного лекарственного лечения. Клинические наблюдения показывают, что степень выраженности отдаленных последствий на гонады зависит от вида цитостатического воздействия. Установлено, что наиболее агрессивными в этом плане являются алкилирующие соединения.

Цель исследования –изучить в эксперименте состояние репродуктивной системы крыс-самцов в отдаленные сроки после введения противоопухолевого препарата, принадлежащего к группе таксанов, – паклитаксела. Клинические данные свидетельствуют о том, что препараты этой группы являются в настоящее время одними из самых востребованных в онкологической практике.

Материал и методы. Эксперименты проведены на 40 белых крысах-самцах популяции Вистар, репродуктивного возраста (3 мес), массой 250 г, половину из которых составила контрольная группа. Противоопухолевый препарат паклитаксел (митотакс, Dr.Reddy’s, Индия) вводили однократно внутривенно в максимально переносимой дозе (7,6 мг/кг), рассчитанной методом графического пробит-анализа при наблюдении за животными в течение 30 дней. При выборе дозы ориентировались на то, что в клинике используется высокодозовая терапия паклитакселом. Контрольные животные получали растворитель в эквивалентном объеме. Оценку состояния репродуктивной системы крыс-самцов проводили в отдаленные сроки после введения препарата - через 3 и 6 мес (соответствующие 5-10 годам жизни человека). Определяли интегральные показатели воспроизводящей функции – способность к спариванию, его эффективность, вероятность сохранения беременности у самок, скрещенных с самцами опытных групп. Кроме того, проводилось определение наиболее дискриминационных показателей фертильности эякулята: общее количество половых клеток, приходящихся на эпидидимис (ОКС), процент их подвижных форм и максимальная продолжительность движения. При статистической обработке использовали непараметрические критерии Вилкоксона-Манна-Уитни и угловое преобразование Фишера.

Результаты. Установлено, что в отдаленные сроки после введения паклитаксела не выявлялось снижения способности крыс-самцов к спариванию, что может свидетельствовать об отсутствии отдаленных отрицательных последствий препарата на уровень половых гормонов и ЦНС. В то же время скрещивания, произведенные через 3 мес после введения паклитаксела, в 22 % случаев оказались неэффективными (р≤0,05). ОКС, число их подвижных форм и максимальная продолжительность движения в опытной группе крыс-самцов в этот срок эксперимента оказались статистически значимо снижены на 41, 58 и 16 % от контроля соответственно (р≤0,05). Отмеченные изменения спер-мограммы, безусловно, могут быть причинами снижения фертилизующих свойств эякулята и приводить к бесплодию. Следует отметить, что частичный стерилизующий эффект препарата носил обратимый характер, и через 6 мес после начала опыта индекс беременности и изучаемые показатели спермограммы не отличались от контрольных значений. Тем не менее при оценке показателей эмбриональной смертности у крыс-самок, скрещенных с самцами опытных групп, наблюдалось возрастание эмбриональной гибели, что свидетельствует о сниженной вероятности сохранения беременности. Так, через 3 и 6 мес после начала опыта отмечалось возрастание гибели плодов до имплантации (в 1,6-2,4 раза), через 3 мес после введения препарата была увеличена еще (более чем в 3 раза) и постимплантационная смертность (р≤0,05). Повышенная гибель плодов до и после имплантации может свидетельствовать о способности препарата индуцировать доминантные летальные мутации (ДМЛ) в мужских половых клетках. Нельзя исключить, что возрастание гибели плодов до имплантации является результатом нарушенной оплодотворяющей способности спермиев. С учетом длительности сперматогенеза у крыс, выявленные отдаленные последствия паклитаксела на репродуктивную систему животных и являются результатом его токсического действия на митотически делящиеся клетки сперматогенного эпителия – сперматогонии.

Вывод. В отдаленные сроки после введения паклитаксела у крыс-самцов отмечается частичная стерильность, носящая обратимый характер. У крыс-самок, скрещенных с самцами, сохранившими воспроизводящую способность, выявляется сниженная вероятность сохранения беременности, которая с течением времени возрастает, но не достигает контрольных значений.