Отдаленные результаты интраоперационной лучевой терапии при немелкоклеточном раке легкого

Рак легкого в России у мужчин сохраняет лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости (17,8 %) и смертности (26,5 %). Несмотря на то, что у женщин заболеваемость раком легкого ниже и соответствует лишь десятому месту (3,8 %), уровень смертности остается высоким, занимая четвертое место (6,8 %) [1]. При этом в 85 % случаев опухоли легкого представлены немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), и у большинства больных заболевание диагностируется в далеко зашедшей стадии (у 30 % – III стадия, у 40 % – IV стадия).

Основным радикальным методом лечения больных НМРЛ остается хирургический. Однако результаты лечения напрямую зависят от распространенности опухолевого процесса. Так, если 5-летняя выживаемость после оперативного вмешательства при IА стадии НМРЛ составляет 73 %, то при IIIА стадии она снижается до 25 % [2]. Результаты хирургического лечения местнораспространенного НМРЛ нельзя при- знать удовлетворительными, что обусловливает необходимость применения мультимодальной противоопухолевой терапии [3–5].

В настоящее время при комбинированном лечении НМРЛ достаточно широкое применение получила лучевая терапия [6, 7]. Следует отметить, что с помощью традиционных методик облучения, в частности дистанционной лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования, в большинстве случаев нельзя добиться эрадикации болезни и прироста выживаемости больных НМРЛ [8, 9]. В связи с этим активно изучаются нестандартные режимы фракционирования дозы, учитывающие, клеточную кинетику.

С указанных позиций особого внимания заслуживает интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ), которая позволяет подвести большую однократную дозу облучения и тем самым обеспечить максимально эффективное повреждение возможных субклинических метастазов на путях регионарного лимфооттока; наиболее точно ло- кализовать зону облучения и свести к минимуму повреждение нормальных тканей и критических органов за счет ретракции их за пределы поля облучения или экранирования, а также значительно сократить сроки лечения. Проведенные исследования в рамках клинической апробации показали, что комбинированное лечение с ИОЛТ уменьшает количество местных рецидивов и улучшает выживаемость больных НМРЛ [10–12], однако в мировой литературе до сих пор встречаются лишь единичные публикации [13–15], посвященные отдаленной эффективности интраоперационного облучения, что свидетельствует о необходимости научных изысканий в данном направлении.

Целью исследования было изучение отдаленных результатов использования интраоперационной лучевой терапии у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

Материал и методы

В исследование были включены 103 больных НМРЛ III стадии, которые проходили лечение в торако-абдоминальном отделении НИИ онкологии Томского НИМЦ. Больные были распределены на две группы: I группа (основная) – радикальная операция и ИОЛТ 15 Гр (51 больной); II группа (контрольная) – радикальная операция (52 больных).

Большее число больных было в возрасте 50–69 лет – 86,2 %. Соотношение мужчин и женщин – 8:1. В обеих группах преобладала центральная форма рака легкого – 59 (57,3 %), периферическая выявлена в 44 (42,7 %) случаях. Окончательно стадия заболевания устанавливалась после операции в соответствии с международной классификацией TNM (7th Edition, 2009): IIIА стадия – 93 (90,3 %) больных, из них T2N2M0 – 19 (18,5 %), T3N1M0 – 48 (46,6 %), T3N2M0 – 26 (25,2 %); IIIВ стадия (T4N2M0) – 10 (9,7 %) больных. По гистологической структуре преобладал плоскоклеточный рак – 62 (60,2 %), следующим по частоте наблюдений был железистый рак – 35 (34 %) и крупноклеточный рак – 6 (5,8 %). Хирургическое лечение в основной и контрольных группах было проведено в объеме: пневмонэктомии – в 34 (33 %), лоб-, билобэктомии – в 39 (37,9 %), реконструктивно-пластические операции – в 9 (8,7 %), комбинированные операции – в 21 (20,4 %) случае.

В I группе после выполнения основного этапа оперативного вмешательства проводилась ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр. Для ИОЛТ в НИИ онкологии Томского НИМЦ применяется малогабаритный импульсный бетатрон МИБ-6Э со средней энергией электронов 6 МэВ, расположенный в операционном блоке. Формирование полей облучения проводилось при помощи съемных коллиматоров с прямыми или скошенными тубусами размером 4×7 см. При верхней лобэктомии в поле облучения включалась прикорневая часть оставшейся доли легкого с бронхопульмональными лимфоузлами, при нижней лобэктомии – ретроперикардиальная область, при пульмонэктомии – трахеобронхиальный угол, паратрахеальная, паравенозная и бифуркационная зоны. В случае выполнения комбинированных операций облучению подвергалось ложе удаленной опухоли.

Для статистического анализа применялись стандартные методы медико-биологической статистики с использованием пакета программ «STA-TISTICA for Windows» фирмы Stat Sofort (версия 6.0). Кривые выживаемости строились по методу Каплана – Майера. Значимость различий в выживаемости между группами оценивали при помощи «Log rank test».

Результаты и обсуждение

Одним из основных критериев эффективности противоопухолевого лечения у онкологических больных являются частота и сроки появления рецидивов и метастазов. С учетом выбывших из-под наблюдения и умерших от сопутствующих неонкологических заболеваний исходы лечения были прослежены у 97 из 103 больных НМРЛ в течение 3, 5 и 10 лет.

При проведении радикальной операции с ИОЛТ из 48 больных НМРЛ через 3 года после окончания лечения без рецидивов и отдаленных метастазов живы 18 (37,5 ± 6,9 %) человек. Прогрессирование опухолевого процесса отмечено у 30 (62,5 ± 7,0 %) больных: местные рецидивы – у 10 (20,8 ± 5,8 %), отдаленные метастазы – у 20 (41,7±7,1 %), из них 23 (47,9 ± 7,2 %) больных умерли к концу третьего года. Длительность безрецидивного периода составила 17,1 ± 1,4 мес. В группе хирургического лечения из 49 больных через 3 года после оперативного вмешательства живы без рецидивов и отдаленных метастазов 15 (30,6 ± 6,5 %) человек. Прогрессирование зафиксировано у 34 (69,4 ± 6,6 %) пациентов: локорегионарные рецидивы – у 14 (28,6 ± 6,4 %), гематогенные метастазы – у 20 (40,8 ± 7,0 %), в связи с чем 29 (59,2 ± 7,0 %) больных умерло от прогрессирования заболевания к исходу третьего года наблюдения. Длительность безрецидивного периода – 12 ± 1,1 мес.

Представляет особый интерес анализ причин развития местных рецидивов после комбинированного и хирургического лечения. В основной группе больных наименьшее количество рецидивов было выявлено в зоне интраоперационного облучения – в культе бронха (10 %) и зонах регионарного лимфогенного метастазирования (30 %), чаще рецидив развивался в области резецированной грудной стенки или диафрагмы (60,0 %). В группе контроля в большинстве случаев рецидив рака легкого был выявлен в зонах регионарного лимфогенного метастазирования (42,9 %) и культе бронха (21,4 %), реже встречалось поражение грудной стенки или диафрагмы (35,7 %). Следует отметить, что гематогенное метастазирование в обеих группах

Таблица

Показатели отдаленной выживаемости больных НМРЛ iii стадии в сравниваемых группах

Показатели выживаемости	Основная группа (n=48)	Контрольная группа (n=49)
Безрецидивная 3-летняя	37,5 ± 6,9 %*	30,6 ± 6,5 %
Общая	52,1 ± 7,2 %*	40,8 ± 7,0 %
Безрецидивная 5-летняя	18,7 ± 5,6 %*	14,3 ± 5,0 %
Общая	29,2 ± 6,5 %*	20,4 ± 5,7 %
Безрецидивная 10-летняя	12,5 ± 4,7 %*	6,1 ± 3,4 %
Общая	18,7 ± 5,6 %*	8,2 ± 3,9 %

Примечание* – различия статистически значимы по сравнению с контрольной (хирургическое лечение) группой (р<0,05).

происходило практически одинаково: наиболее часто отдаленные метастазы встречались в печени (37,5 %), костях скелета (32,5 %), надпочечниках (12,5 %), головном мозге (10%), противоположном легком (5 %) и плевре (2,5 %).

Таким образом, результаты хирургического лечения по показателю 3-летней безрецидивной и общей выживаемости были статистически значимо улучшены (p<0,05) за счет использования высокой однократной дозы ИОЛТ, которая позволяет существенно снизить количество локорегионарных рецидивов – с 28,6 % до 20,8 % и увеличить длительность безрецидивного периода с 12 до 17,1 мес (p<0,05) (таблица).

Отдаленная выживаемость (рис. 1, 2) также была значимо выше в основной группе (операция + ИОЛТ) по сравнению с контрольной (р<0,05). При комбинированном лечении безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных НМРЛ III стадии составила 18,7 и 12,5 %, в группе контроля – 14,3 и 6,1 % (р<0,05), общая 5- и 10-летняя выживаемость – 29,2 и 18,7 % против 20,4 и 8,2 % соответственно (р<0,05) (таблица).

Полученные нами результаты в целом согласуются с данными других исследований [15, 16], в которых установлено, что ИОЛТ обеспечивает надежный локальный контроль и повышает долгосрочную выживаемость. Так, по данным Montpellier Regional Cancer Centre [15], при НМРЛ I–IIIA стадии показатель общей 5- и 10-летней выживаемости после радикальной операции с ИОЛТ 10–20 Гр и послеоперационной лучевой терапии в СОД 45 Гр составил 20 и 18 % соответственно. Представляет интерес обобщенный опыт University Clinic of Navarra [16] по проведению мультимодальной терапии у больных НМРЛ с использованием предоперационной химиотерапии (цисплатин, виндезин, митомицин), ИОЛТ 10–20 Гр и дистанционной лучевой терапии в СОД 46 Гр. При анализе отдаленных результатов было показано, что 5- и 10-летняя общая выживаемость при IIIВ стадии составили 11 и 3 % соответственно.

По нашим данным, применение ИОЛТ значимо снижает количество местных рецидивов на 7,8 % у больных НМРЛ III стадии относительно группы хирургического лечения (p<0,05). Однако интра-

Рис. 1. Показатели безрецидивной 10-летней выживаемости в сравниваемых группах (по Каплан – Майеру)

Рис. 2. Показатели общей 10-летней выживаемости в сравниваемых группах (по Каплан – Майеру)

операционное облучение является воздействием локорегионарным и не позволяет полностью решить проблему отдаленного метастазирования. Частота гематогенных метастазов при комбинированном лечения с ИОЛТ и в контрольной группе была сопоставимой – 41,7 и 40,8 % соответственно. В связи с этим одним из рациональных подходов в улучшении результатов лечения НМРЛ III стадии является применение современных цитостатиков.

Заключение

Комбинированное лечение, включающее радикальную операцию и ИОЛТ, обеспечивает на- дежный локальный контроль и позволяет значимо улучшить отдаленную выживаемость больных НМРЛ III стадии по сравнению с хирургическим лечением в монорежиме. При этом снижение количества местных рецидивов и увеличение длительности безрецидивного периода мы связываем, прежде всего, с выраженным повреждающим действием ИОЛТ на возможные микрофокусы опухоли, располагающиеся в культе бронха, окружающих его тканях и путях лимфооттока. Перспективы развития комбинированного лечения НМРЛ III стадии связываются с широким внедрением новых вариантов химио- и химиолучевой терапии.