Отдаленные результаты комплексного лечения больных раком молочной железы с использованием различного объема адъювантной лучевой терапии

Согласно современным представлениям, в лечении больных операбельным раком молочной железы (РМЖ) преобладает мультимодальный подход, одним из компонентов которого является лучевая терапия. Как метод локального воздействия послеоперационная лучевая терапия, проводимая у пациенток, перенесших радикальную мастэктомию (РМЭ), снижает риск возникновения местного и регионарного рецидива с 32–35 % до 8–9 %. По мнению многих авторов, это может оказывать влияние на продолжительность жизни больных, улучшая показатели не СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2013. № 2 (56)

только безрецидивной, но и общей выживаемости [10, 11, 13–15, 17–19]. Метаанализ, объединивший данные 72 рандомизированных исследований выявил, что предотвращение каждых четырех случаев рецидива опухоли в течение 5-летнего периода наблюдения с момента выполнения РМЭ позволяет избежать смерти 1 пациентки в течение 15 лет [6]. Несмотря на убедительность данных об эффективности адъювантной лучевой терапии (АЛТ), остается ряд нерешенных вопросов. В первую очередь это касается определения категории больных, нуждающихся в проведении АЛТ, а также выбора объема тканей, подлежащих облучению.

В соответствии с общепринятым подходом адъювантная лучевая терапия после РМЭ показана больным с размером первичного опухолевого очага от 5 см и выше, а также с наличием 4 и более метастатических аксиллярных лимфатических узлов, подтвержденных результатами морфологического исследования [13, 20, 23]. Спорным остается вопрос в отношении целесообразности АЛТ больным при опухолях меньшего размера и наличии 1–3 лимфоузлов, пораженных метастазами (N1). Стандартное назначение АЛТ для этой категории пациенток считается неоправданным ввиду достаточно низкой частоты локорегионарных рецидивов [20, 23, 24]. Вместе с тем многие специалисты подчеркивают необходимость дифференцированного подхода к лучевой терапии, принимая во внимание наличие неблагоприятных клинико-морфологических факторов, определяющих высокий риск развития локорегионарного рецидива РМЖ [2, 3, 9, 16, 26]. Согласно данным европейских онкологов (EU-SOMA), к таким прогностическим параметрам относятся: сохраненная менструальная функция, мультицентричный характер роста опухоли, низкая степень ее дифференцировки, лимфоваскулярная инвазия, распространение за капсулу лимфоузла, наличие опухолевых клеток по краю кожных лоскутов после выполнения РМЭ, количество исследованных лимфоузлов менее 10.

Дискутабельным остается вопрос в определении объема тканей, подлежащих облучению. Известно, что после РМЭ область передней грудной стенки является зоной высокого риска в отношении развития местных рецидивов. Поэтому при наличии таких факторов, как размер первичного очага более 5 см, прорастание опухолью фасции большой грудной мышцы и/или наличие опухолевых клеток по краю кожных лоскутов, передняя грудная стенка должна быть включена в объем облучения [7, 20, 23]. При меньшей распространенности опухолевого процесса необходим индивидуальный подход к выбору объема лучевой терапии, с учетом дополнительных неблагоприятных факторов риска [21, 24, 25].

Для подтверждения целесообразности такого подхода в радиологических центрах США и Европы проводится исследование SUPREMO (Selective Use of Post-Operative Radiotherapy After

Mastectomy), посвященное изучению эффективности облучения области передней грудной стенки у больных РМЖ при наличии первичного опухолевого очага размерами менее 5 см в сочетании с 1–3 метастатическими аксиллярными лимфоузлами, а также у пациенток без регионарного поражения, но с такими неблагоприятными факторами прогноза, как сосудистая инвазия или III степень злокачественности [12].

Еще одним неоднозначным вопросом является определение зон регионарного лимфооттока, на которые должно быть проведено лучевое воздействие. Традиционно, метастатическое поражение 4 и более аксиллярных лимфоузлов (N2–3), подтвержденных морфологическим исследованием, является показанием для адъювантной лучевой терапии на все зоны лимфооттока: подмышечную, парастернальную, над- и подключичную области. При меньшей регионарной распространенности опухоли (N1) однозначной точки зрения нет. Согласно данным ряда авторов, при адекватно выполненной аксиллярной лимфодиссекции нет оснований для проведения АЛТ на подмышечную область, вследствие низкого риска развития регионарного рецидива, но при этом высока вероятность возможных осложнений после облучения (отек верхней конечности, нарушение функции плечевого сустава и плечевого сплетения) [4, 5, 7, 8, 21]. С этих же позиций рассматривается вопрос о целесообразности лучевой терапии на парастернальную область при локализации опухоли в наружных квадрантах молочной железы, поскольку нередко наблюдаются осложнения со стороны слизистой оболочки пищевода, органов средостения [1, 4, 8]. Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости дифференцированного подхода к выбору показаний и объема АЛТ у больных РМЖ.

Целью исследования явился сравнительный анализ результатов комплексного лечения больных РМЖ после радикальной мастэктомии с применением различного объема адъювантной лучевой терапии.

Материал и методы

В исследование включены 103 пациентки с операбельным раком молочной железы T1–3-N0–3M0, получавшие комбинированное лечение в отделениях общей онкологии и радиологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН. Возраст больных варьировал от 28 до 76 лет, средний составил

53,8 ± 1,8 года. Пациентки получали 2–4 курса неоадъювантной химиотерапии по схемам CMF и FAC. Хирургическое вмешательство проводилось в объеме радикальной мастэктомии; адъювантная химиотерапия – по вышеуказанным схемам, при наличии положительного рецепторного статуса – антиэстрогенная терапия в течение 5 лет. Во всех случаях была проведена послеоперационная дистанционная лучевая терапия, в зависимости от применяемого объема и вида АЛТ больные распределены на 2 группы, репрезентативные по распространенности опухолевого процесса (табл. 1).

• -    I группа (n=48, исторический контроль), пациенткам проводилась дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на зоны регионарного лимфоотока в стандартном режиме фракционирования;

• -    II группа (n=55), курс лучевой терапии включал в себя. помимо облучения зон лимфооттока, проведение электронной терапии на область послеоперационного рубца на малогабаритном бетатроне 7–10 МэВ.

Лучевая терапия быстрыми электронами проводилась на область послеоперационного рубца, на малогабаритном бетатроне с энергией 7–10 МэВ, при этом 80 % изодоза располагалась на глубине 2–2,5 см от поверхности поля облучения. Размеры полей облучения на послеоперационный рубец (в проекции ложа удаленной опухоли) составляли 6×6–6×18 см2. Режим фракционирования дозы быстрых электронов: РОД 3,0 Гр, 5 фракций в нед, СОД 38–44 изоГр.

Проведение ДЛТ на зоны регионарного лимфооттока осуществлялось на аппаратах «Рокус-М», линейном ускорителе «Siemens SL 75» 6 МэВ, в стандартном режиме фракционирования дозы, СОД 40–44 Гр, с прямых полей облучения, раз- меры составили: 10×8 см – для над-подключичной области, 6×6–6×8 см – для аксиллярной зоны, 5×12–6×12 см – для парастернальной зоны.

Оценка лучевых изменений нормальных тканей проводилась по шкале RTOG/EORTC (1995 г.).

Статистическая оценка результатов проводилась с помощью пакета программ «Statistica 6.0». Для межгруппового сравнения использовались непараметрические критерии. Показатели выживаемости больных рассчитывались по методу Kaplan–Meier.

Результаты и обсуждение

При проведении курса адъювантной лучевой терапии местные лучевые реакции наблюдались у больных обеих групп. Лучевые изменения кожи достоверно чаще развивались при проведении полного объема АЛТ, включавшего облучение как зон регионарного лимфооттока, так и области послеоперационного рубца – в 38,2 %. При отсутствии лучевой терапии на область послеоперационного рубца этот показатель был существенно ниже – 14,6 % (р<0,05). Наиболее часто отмечалось развитие эритемы кожи, которая была отмечена у 6 (12,5 %) больных при проведении лучевой терапии на зоны лимфооттока и у 16 (29 %) пациенток, дополнительно получавших облучение области послеоперационного рубца (р<0,05) (табл. 2).

Проявления влажного эпидермита наблюдались преимущественно в аксиллярной области практически с одинаковой частотой, что неблагоприятным образом сказалось на качестве жизни пациенток и требовало назначения мазевых аппликаций (гель «Тизоль»), а также проведения магнито-лазерной терапии. При лучевом воздействии на парастернальную область местные реакции со стороны слизистой оболочки верхних отделов пищевода

Таблица 1

Стадия РМЖ I группа (n=48) II группа (n=55) T1N1M0 2 (4,1 %) 2 (3,6 %) T1N2M0 4 (8,3 %) 4 (7,2 %) T2N1M0 5 (10,4 %) 5 (10,4 %) T2N2–3M0 29 (60,4 %) 23 (42,0 %) T3N0M0 3 (6,2 %) 4 (7,2 %) T3N1M0 3 (6,2 %) 2 (3,6 %) T3N2M0 4 (8,3 %) 7 (17 %) распределение больных рМж по стадиям опухолевого процесса

наблюдались у 9 (18,7 %) пациенток I группы и у 13 (23,6 %) II группы (р>0,05). Вместе с тем стоит отметить, что тяжелых постлучевых осложнений у больных обеих групп выявлено не было.

Анализ отдаленных результатов лечения показал, что за 5-летний период наблюдения у больных, получивших курс АЛТ не только на зоны регионарного лимфооттока, но и на послеоперационный рубец, местные рецидивы РМЖ выявлялись значительно реже – в 5,7%, чем у пациенток I группы, у которых этот показатель составил 17 % (p<0,05) (табл. 3).

Следует отметить, что у больных, которым не проводилось облучение передней грудной стенки, наиболее часто рецидивы РМЖ диагностировались в первые два года после операции. Во II группе отмечено более равномерное распределение количества местных рецидивов за аналогичный период наблюдения. Каких-либо клинических особенностей роста рецидивных опухолей в зависимости от объема лучевого воздействия не отмечено. В обеих группах преимущественно диагностированы единичные опухолевые узловые образования размерами около 1 см в диаметре, локализующиеся в области послеоперационного рубца. Безрецидивная

5-летняя выживаемость у больных с лучевой терапией на область послеоперационного рубца составила 92,6 ± 4,2%, тогда как в контрольной группе с облучением зон регионарного лимфооттока она была значимо ниже – 79,1 ± 6,6 % (p<0,05).

Метастатическое поражение внутренних органов развилось у 14 (29 %) больных I группы и у 13 (25 %) – II группы (p>0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что по результатам морфологического исследования более чем у половины этих пациенток исходно определялось обширное лимфогенное метастазирование (N2–3). Наиболее часто в обеих группах метастазы РМЖ локализовались в костях – в 16 %. Поражение печени было выявлено у 8 (7,2 %), легких – у 5 (4,8 %) больных. Значимых различий при оценке частоты гематогенных метастазов по группам не выявлено. Однако у пациенток, которым не проводилось облучение области послеоперационного рубца, прогрессирование заболевания в первые 2 года наблюдения отмечалось чаще, чем в группе сравнения, – в 20,8 % и 12,6 % соответственно (табл. 4). Пятилетняя безметастатическая выживаемость в обеих группах была практически одинакова – 74,2 ± 6,7 % у больных без облучения послеоперационного рубца

Таблица 2

Виды лучевых реакций	I группа (n=48)	II группа (n=55)
Эритема	6 (12,5 %)	16 (29 %)
Влажный эпидермит	4 (8,3 %)	5 (9 %)
Эзофагит	9 (18,7 %)	13 (23,6 %)

Таблица 3

Сроки наблюдения	I группа (n=48)	II группа (n= 55)
1 год	3 (6,2 %)*	1 (1,8 %)
2 года	3 (6,2 %)*	1 (1,8 %)
3 года	1 (2 %)	1 (1,8 %)
4 года	1 (2 %)	-
5 лет	-	-
Всего	8 (17 %)*	3 (5,4 %)*

Примечание: * – различия между группами статистически значимы (p<0,05).

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2013. № 2 (56)

Частота местных лучевых реакций у больных рМж в зависимости от объема адъювантной лучевой терапии

Частота и сроки появления местных рецидивов у больных рМж в зависимости от объема аЛТ

и 75,8 ± 6,9 % – при проведении полного объема АЛТ (р>0,05). Показатели общей 5-летней выживаемости составили 86,8 ± 5,5 % и 90,3 ± 8,6 % соответственно.

Получив такие значимые различия по частоте рецидивов опухоли в зависимости от объема проведенной лучевой терапии, мы провели анализ этих показателей относительно первичной распространенности опухолевого процесса (табл. 5). Несмотря на проведенный в полном объеме курс адъювантной лучевой терапии, у 3 больных II группы возникли местные рецидивы, их появление ассоциировалось с исходно обширным опухолевым поражением (T2N2M0 и T3N2M0). Несколько иная ситуация наблюдалась у пациенток I группы, в 37,5 % наблюдений рецидивы были диагностированы при размере первичного опухолевого очага <5 см и наличии менее 4 метастатических лимфоузлов. Все это указывает на то, что на возникновение местного рецидива оказывает влияние не только распространенность опухолевого процесса, но и ряд дополнительных параметров.

В настоящее время в зарубежной литературе представлены данные, в которых, при определении показаний к проведению лучевой терапии, подчеркивается необходимость учета таких прогностически неблагоприятных факторов, как молодой возраст больных (до 35 лет), состояние сохраненной менструальной функции, размер первичной опухоли, II–III степень дифференцировки новообразования, наличие опухолевых клеток по краю кожных лоскутов после выполнения РМЭ, количество лимфатических узлов, пораженных метастазами, прорастание опухолью капсулы лимфоузла, наличие лимфоваскулярной инвазии, отсутствие рецепторов к эстрогену и к прогестерону [10, 21, 22, 24, 26, 27].

Таким образом, проведение адъювантной лучевой терапии на область послеоперационного рубца и зоны регионарного лимфооттока позволяет добить-

Таблица 4

Сроки наблюдения	I группа (n=48)	II группа (n= 55)
1 год	6 (12,5 %)	3 (5,4 %)
2 года	4 (8,3 %)	4 (7,2 %)
3 года	1 (2 %)	2 (3,6 %)
4 года	1 (2 %)	1 (1,8 %)
5 лет	2 (4 %)	3 (5,4 %)
Всего	14 (29 %)	13 (25 %)

Таблица 5

Стадия опухолевого процесса	Количество рецидивов
	I группа (n=48)	II группа (n= 55)
T1N1M0	-	-
T 2 N 0 M 0	1 (12,5 %)	-
T 2 N 1 M 0	2 (25,0 %)	-
T 2 N 2 M 0	4 (50,0 %)	1 (33,3 %)
T 3 N 0 M 0	-	-
T 3 N 1 M 0	1 (12,5 %)	-
T3N2M0	-	2 (66,6 %)
Всего	8 (17, %)	3 (5,4 %)

Частота и сроки появления отдаленных метастазов у больных рМж

Количество рецидивов в зависимости от первичной распространенности опухолевого процесса

ся адекватного локорегионарного контроля, а также высоких показателей безрецидивной выживаемости по сравнению с больными, получавшими курс АЛТ на зоны регионарного лимфооттока. Вместе с тем полученные результаты позволяют полагать, что при определении показаний и планировании оптимального объема АЛТ недостаточно опираться только на стандартные критерии, оценивающие лишь распространенность опухолевого процесса. Необходимо принимать во внимание дополнительные значимые клинико-морфологические факторы, сопряженные с высоким риском развития местного рецидива, что позволит персонифицировать подходы к назначению адъювантной лучевой терапии.