Отдаленные результаты лечения пациентов с локализованным раком простаты высокого риска при помощи криоаблации

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространённых злокачественных новообразований у мужчин. Ежегодно в мире регистрируют более 550 тыс. новых случаев РПЖ. Именно с этим связан тот факт, что диагностике и лечению данной патологии в последнее время уделяется все больше внимания как за рубежом, так и в Россиискои Федерации. Прогрессивное развитие методов диагностики, внедрение скрининга рака простаты в клиническую практику позволило в ряде стран диагностировать до 90% локализованных форм РПЖ. Тем не менее, более 30% пациентов с впервые выявленным РПЖ относятся к группе высокого риска, а частота локализованного РПЖ с суммой баллов по Глисону 8-10 составляет в среднем 26-31% [1].

Лечение пациентов с РПЖ высокого риска по-прежнему остается дискутабельным, поскольку существует повышенный риск развития ранних рецидивов и метастазирования независимо от метода лечения. Для пациентов высокого риска предложены мультимодальные методы лечения, такие как: радикальная простатэктомия (РПЭ) или лучевая терапия в сочетании с гормональной терапией. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) 2019 г. РПЭ является наиболее обоснованным вариантом лечения у тщательно отобранных пациентов с РПЖ высокого риска (пациенты с суммой баллов по Глисону 8-10 и/или ПСА > 20 нг/мл), причем, учитывая вероятность поражения лимфатических узлов, обязательным условием является выполнения тазовой лимфаденэктомии [2].

Криоаблация предстательной железы (ПЖ) была предложена как альтернативный вариант лечения с минимальным количеством осложнений для пациентов с РПЖ высокого риска. Впервые криоаблация предстательной железы (ПЖ) была проведена в 1960-х гг. Gonder M.J. и соавт., однако из-за высокой частоты осложнений (уретроректальные фистулы, отхождение струпа слизистой оболочки уретры), а также невозможностью в должной мере контролировать процесс замораживания и формирования ледяного шара дальнейшее развитие данной методики было приостановлено [3]. Появление в начале 1990х гг. возможности визуализации процесса замораживания при помощи трансректального ультразвука (ТРУЗИ), а также разработка и внедрение в практику температурных сенсоров способствовали значительному росту популярности криотерапии и, как следствие, повышению эффективности лечения пациентов с РПЖ [4, 5]. Применение криотерапии в качестве первичного лечения у пациентов с локализованным ПЖ, степень дифференцировки которого по системе градации Глисона составляет 8-10 баллов, обусловлено многими факторами, в том числе и тем, что раковые клетки погибают от воздействия сверхнизких температур независимо от суммы баллов по Глисону [6].

Материалы и методы лечения

Были проанализированы источники в англоязычной литературе, поиск которых проводился по базам данных Cochrane Library's, Medline (Pubmed, BioMedNet), Scopus и Biosis, используя ключевые слова «криоаблация», «криоаблация простаты», «высокий риск», «рак простаты». Проведена оценка собственного клинического опыта выполнения криоаблации предстательной железы у пациентов с локализованным РПЖ высокого риска.

Перед операцией всем пациентам проводили остеосцинтиграфию, КТ или МРТ органов малого таза с целью обнаружения экстракапсулярного роста опухоли, вовлеченности в процесс семенных пузырьков, мочевого пузыря, парапростатической ткани, лимфатических узлов. Пациентов с РПЖ классифицировали в группу высокого риска на основании повышения уровня ПСА > 20 нг/мл и/или степени дифференцировки по системе градации Глисона ≥ 8 баллов. Процесс криоаблации ПЖ у пациентов с РПЖ высокого риска схож с таковым при криоаблации локализованного РПЖ низкого или умеренного риска и включал в себя проведение не менее 2 циклов замораживания-оттаивания при помощи газов аргона и гелия, использование в ходе операции температурных датчиков и катетера, согревающего уретру [7].

Результаты и обсуждение

С марта 2010 г. по июнь 2019 г. в клинике урологии МГМСУ криоаблация ПЖ с использованием системы 3-го поколения «SeedNet» («Galil Medical») проведена 185 больным РПЖ., из которых 30 (16%) пациентов по критериям D’Amico (ПСА ≥ 20 и/или градация Глисона ≥ 8) были отнесены к группе высокого риска. Средний возраст пациентов высокого риска составил 72,3 (62-75) года, уровень общего ПСА крови до операции – 28,2 (14,7-65) нг/мл, объём простаты 53,7 (26-78) см3, максимальная скорость мочеиспускания 9,9 (4,2-15,1) мл/сек. У всех пациентов криоаблация предстательной железы выполнена под спинномозговой анестезией согласно общепринятой методике выполнения подобной операции [7]. Течение послеоперационного периода было гладким во всех случаях. Всем пациентам проводились антибактериальная терапия, а также лечение альфа-адреноблокаторами (после выписки из стационара еще на протяжении 1 месяца). После удаления на 7-е сутки уретрального катетера у всех пациентов восстановлено самостоятельное мочеиспускание. Объем остаточной мочи во всех случаях не превышал 25 мл. В позднем послеоперационном периоде, согласно принятому в клинике МГМСУ им. А.И. Евдокимова протоколу наблюдения, всем пациентам было рекомендовано контролировать уровень общего ПСА крови каждые 3 мес. и проведение трансректальной биопсии простаты через 1 год после операции (вне зависимости от уровня общего ПСА).

Медиана наблюдения за пациентами высокого риска составила 52 мес. Через 1 год после криоаблации все пациенты были полностью обследованы: средний уровень общего ПСА крови составил 0,28 (0,001 – 9,8) нг/мл, максимальная скорость мочеиспускания 8,2 (4,4 – 17,3) мл/с, объём остаточной мочи не превышал 20 (0 – 50) мл. При контрольной биопсии аденокарцинома выявлена у 4/30 (13,3%) пациентов: в последующем одному пациенту выполнена сальважная криоаблация простаты, двум пациентам выполнена сальважная радикальная простатэктомия и одному пациенту в другом ЛПУ выполнена лучевая терапия. Во всех остальных случаях при патогистологическом исследовании определялся фиброз простаты. При наблюдении в течение ≥ 2,1 года все пациенты полностью удерживали мочу.

Объективно оценить показатели безрецидивной выживаемости после перенесенной криоаблации ПЖ не всегда представляется возможным. В большинстве случаев это обусловлено тем, что не определено пороговое значение ПСА и показателя эффективности терапии (например, снижение уровня ПСА < 0,1 нг/мл, либо критерии Американского общества терапевти-ческои радиологии и онкологии (ASTRO): 3 последовательных повышения уровня общего ПСА выше надира). В этой связи проведение контрольной биопсии ПЖ всем пациентам, перенесшим криоаблацию, является принципиальным.

В целом, пациенты с РПЖ высокого риска имеют повы-шенныи риск развития биохимического рецидива, необходимости проведения адъювантнои терапии, прогрессирования до метастазов и смерти от РПЖ. Тем не менее, не все пациенты группы высокого риска имеют одинаковыи плохои прогноз после перенесенного радикального лечения [8]. При отсутствии радикального лечения показатели 10- и 15-летнеи смертности от РПЖ у пациентов высокого риска составляют 28,8 и 35,5% соответственно [9]. Более детальная информация о рекомендациях ЕАУ приведена в таблице 1.

Таблица 1

Рекомендации ЕАУ по лечению локализованного рака предстательной железы высокого риска

Рак предстательной железы высокого риска
Вид лечения	Рекомендация	СР
РПЭ	РПЭ показана пациентам с локализованным РПЖ высокого риска с ожидаемой продолжительностью жизни > 10 лет только в рамках мультимодального лечения	Сильная
Расширенная ТЛД	При РПЖ высокого риска показана расширенная ТЛД	Сильная
	Во время РПЖ не рекомендуется выполнять исследование замороженных срезов, чтобы определить, продолжать или прекратить операцию	Сильная

ЛТ	Доза облучения должна составлять 76–78 Гр, в комбинации с длительным курсом ГТ (2–3 года)	Сильная
	При локализованном РПЖ высокого риска показана комбинация ДЛТ с буст-дозой брахитерапии (высокодозной или низкодозной), в комбинации с длительным курсом ГТ (2–3 года)	Слабая
Другие варианты	При РПЖ высокого риска не показаны другие варианты лечения (за исключением протоколов клинических исследований), в том числе фокальная терапия	Сильная
	При бессимптомном РПЖ не показана ГТ в режиме монотерапии	Сильная

СР – степень рекомендаций, ТЛД – тазовая лимфодиссекция, ГТ – гормональная терапия, ЛТ – лучевая терапия

По данным ЕАУ консенсус по оптимальному лечению пациентов с РПЖ высокого риска не достигнут. Тем более, когда речь заходит о применении альтернативных методов лечения, проводимых в рамках протоколов клинических исследований. Очевидно, что чем ниже уровень общего ПСА после криоаблации ПЖ, тем выше вероятность безрецидивной выживаемости. Сравнительный анализ клинических исследований, оценивающих онкологическую эффективность криоаблации ПЖ у пациентов с РПЖ высокого риска приведен в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендации ЕАУ по лечению локализованного рака предстательной железы высокого риска

Автор, год публикации	Число пациентов	Эффект лечения: уровень ПСА, нг/мл	Биохимическая БРВ, %	Срок наблюдения, мес.
D.A. Levy и со-авт., 2009 [10]	2427	Phoenix < 0,1 < 0,5 ≥ 0,6	70,5 56 47	24
J.K. Cohen и соавт., 2008 [11]	204	Phoenix	46	120
J.S. Jones и со-авт., 2008 [12]	1198	ASTRO Phoenix	75 62	60
K.L. Prepelica и соавт., 2005 [13]	65	ASTRO < 0,4 < 0,1	82 50 35	72
B.J. Donnelly и соавт., 2002 [14]	76	< 0,1 < 0,3	76 48	60

D.K. Bahn и соавт., 2002 [15]	590	ASTRO	89 71	84
J.P. Long и со-авт., 2001 [16]	975	< 0,4	61	60
S.Alvarez Rodriguez и соавт., 2014 [17]	108	< 0,1	62,2	61
Собственные данные	30*	≤ 0,6	63	52
* - пациенты, перенесшие как первичную, так и сальважную криоаблацию предстательной железы; БРВ – безрецидивная выживаемость.

Как было отмечено ранее унифицированных критериев оценки онкологической эффективности как после тотальной (в том числе сальважной), так и фокальной криоаблации предстательной железы не существует. Криоаблация предстательной железы не предусматривает удаление органа, в этой связи использование надира общего ПСА сыворотки крови равное 0,2 или 0,4 нг/мл (как у пациентов, перенесших радикальную простатэктомию) не оправдано. Проведённый анализ научной литературы показал, что большая часть исследователей в послеоперационном периоде используют значение общего ПСА равное 0,6 нг/мл [10].

В нашем исследовании при оценке БРВ по Kaplan-Meier (надир ПСА 0,6 нг/мл) у больных, перенесших первичную тотальную криоаблациию ПЖ данный показатель через 60 мес. составил 69%, в то время как в группе больных, перенесших сальважную криоаблацию ПЖ показатель БРВ составил 48%. В группе больных, стратифицированных по критериям D’Amico, при медиане наблюдения 30,5 мес. показатель БРВ в группе больных низкого, среднего и высокого риска составил 90%, 77% и 63% соответственно.

В 2019 г. группа британских исследователей под руководством Shah T.T. опубликовала данные мультицентрового исследования [18], в котором представлены результаты первичной фокальной криоаблации в лечении пациентов с клинически значимым неметастатическим РПЖ промежуточного и высокого риска. В исследование были включены данные 122 пациентов, пренесших фокальную криоаблацию ПЖ с использованием аппарата для криотерапии 3-го поколения SeedNet или Visual-ICE в период с 2013 по 2016 гг. в пяти центрах Великобритании. Медиана наблюдения составила 27,8 (19,5-36,7) мес. Средний возраст пациентов составил 68,7 (64,9-73,8) лет, дооперационный ПСА -10,8 (7,8-15,6) нг/мл. Всем пациентам перед трансперинеальной биопсией ПЖ была выполнена мультипараметрическая МРТ. Из общего числа пациентов 35 (28,7%) имели высокий риск, 87 (71,3%) пациентов – промежуточный риск. Безрецидивная выживаемость в группе больных с РПЖ высокого риска соста- вила 84,7%, в группе больных промежуточного риска - 93,3%. Ни у одного из пациентов не было недержания мочи; у 16% пациентов в позднем послеоперационном периоде диагностирована эректильная дисфункция.

Ретроспективный анализ эффективности тотальной криоаблации ПЖ был проведен Oishi M. и соавт. [19]. В ходе проведенного исследования авторы оценили функциональные и онкологические результаты лечения 94 пациентов, перенесших оперативное лечение в период с 2002 по 2012 год. Анализ Каплана-Мейера и многовариантный регрессионный анализ Кокса был проведен с использованием контрольного показателя, начинающегося спустя 6 мес. после операции. У 75% пациентов, согласно критериям D'Amico, был диагностирован РПЖ промежуточного (48%) или высокого (27%) риска. Медиана наблюдения составила 5,6 лет. В группе больных высокого риска показатель 5-летней БРВ составил 69% (р = 0,046). Пятилетняя выживаемость без метастазов составила 95%. К концу 2019 г. авторы представили 5-летние результаты гемиаблации ПЖ у 160 пациентов [20]. Средний возраст, включенных в исследование пациентов, составил 67 лет, исходный ПСА - 6,3 нг/мл, период наблюдения составил 40 мес. Проанализировав результаты лечения 131 пациента с РПЖ промежуточного (66%) и высокого риска (16%), авторы пришли к выводу, что при использовании критерия Phoenix 5-летняя БРВ составляет в среднем 62%. Выживаемость без метастазирования составила 100% через 5 лет после операции. Удержание мочи и потенция сохранялись у 97% и 73% пациентов соответственно.

Выводы

Криотерапия представляет собой альтернативный вариант лечения рака предстательной железы высокого риска, обладающий минимальным количеством осложнений. Быстрое возвращение пациентов к обычной жизни после перенесенной операции делает метод криотерапии в ряде случаев более привлекательным по сравнению с другими методами лечения. Независимо от варианта лечения необходимо информировать пациентов о возможности проведения лучевой и/или гормональной терапии в последующем.

Исследование выполняется за счет гранта Российского научного фонда (проект № 19-19-00359)