Отдаленные результаты различных методов реваскуляризации при острой ишемии конечности у пациентов с COVID-19

Пандемия COVID-19 поставила перед медицинским сообществом новые вызовы, связанные с разнообразными клиническими проявлениями вирусной инфекции. Помимо доминирующего поражения дыхательной системы, у пациентов с тяжелым течением COVID-19 нередко развиваются тромботические осложнения, в том числе острая ишемия нижних конечностей (ОИК) [1]. По данным ряда исследований, частота ОИК у госпитализи- рованных пациентов с COVID-19 варьирует от 1 % до 5,4 % [2, 3]. При этом летальность в данной группе превышает 40 %, а риск ампутации конечности – 25,7 % [4]. Столь неблагоприятные исходы во многом обусловлены гиперкоагуляционным состоянием, ассоциированным с системным воспалительным ответом и эндотелиальной дисфункцией [5].

Несмотря на растущее количество публикаций, посвященных проблеме ОИК при COVID-19, в литературе отсутствует единое мнение относительно оптимальной стратегии реваскуляриза- ции. Ряд авторов отдают предпочтение открытым операциям, аргументируя это необходимостью быстрого восстановления кровотока и высоким риском периоперационных осложнений при эндоваскулярных вмешательствах [6, 7]. Другие исследователи подчеркивают преимущества малоинвазивных методик, позволяющих минимизировать хирургическую травму и избежать общей анестезии [8, 9]. Bellosta et al. в своем ретроспективном исследовании 20 пациентов с COVID-19 и ОИК не выявили значимых различий в выживаемости и сохранении конечности между группами открытого и эндоваскулярного лечения [10]. В то же время, Gomez-Arbelaez et al. на выборке из 41 пациента продемонстрировали лучшие результаты при использовании эндоваскулярного подхода [11].

Важно отметить, что большинство опубликованных работ фокусируется на непосредственных исходах реваскуляризации, в то время как отдаленные результаты остаются малоизученными. Единичные исследования свидетельствуют о высокой частоте ретромбозов и повторных вмешательств в течение первого года после операции [12, 13]. Учитывая специфику патогенеза ОИК при COVID-19, представляется актуальным сравнительный анализ отдаленной эффективности различных методов восстановления кровотока.

Целью настоящего исследования было сравнение отдаленных результатов открытых и эндоваскулярных вмешательств при острой ишемии конечности у пациентов с COVID-19. В задачи работы входила оценка проходимости реконструированных артериальных сегментов, частоты рецидивов острой ишемии и развития хронической артериальной недостаточности в период до 12 месяцев после операции.

Материалы и методы

В исследование были включены 257 пациентов с острой ишемией нижних конечностей IIA–IIB класса по Резерфорду, госпитализированные с 1 января 2018 г по 20 июня 2023 г. в ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 5 Нижегородского района г. Нижнего Новгорода» перепрофилированной в специализированный хирургический Ковид-госпиталь с 14.04.2020 года по 20.06.2023, и на базе БУ «Республиканский кардиологический диспансер» г. Чебоксары, так же, перепрофилированного в Ковид-госпиталь со специализированной сердечно-сосудистой хирургической помощью с 1.01.2021 г по 1.03.2022 г. Все пациенты были разделены на четыре группы: I (n=50) и II группы (n=50) – контрольные, без коронавирусной инфекции COVID-19; III (n=86) и IV (n=71) группы – с подтвержденным диагнозом COVID-19 в острой стадии.

В качестве метода реваскуляризации в I и III группах использовались открытые операции: тромбоэмболэктомия, пластика артерий, эндартерэктомия, шунтирующие операции. Во II и IV группах выполнялись эндоваскулярные вмешательства: прово- дниковая реканализация и баллонная ангиопластика артерий в сочетании с селективным катетеруправляемым тромболизисом тканевым активатором плазминогена альтеплазой.

В послеоперационном периоде в течении 12 месяцев все пациенты получали рекомендованную антитромботическую терапию.

Оценка проходимости реконструированных артериальных сегментов проводилась через 6 и 12 месяцев после вмешательства с помощью ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДГ) и мультиспиральной компьютерно-томографической ангиографии (МСКТ-АГ). Первичными конечными точками были частота ретромбозов оперированной артерии и рецидивов острой ишемии. В качестве вторичных исходов оценивались частота развития хронической артериальной недостаточности IIБ стадии и потребность в повторных реваскуляризациях.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программной среды «R». Количественные показатели представлены в виде медианых и межквартильного интервала (Ме [25 %; 75 %]), качественные – в виде абсолютных и относительных частот. Для сравнения групп применяли U-критерий Манна-Уитни и точный тест Фишера. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В ходе анализа данных 257 пациентов с ОИК были получены следующие результаты. Медиана возраста в общей выборке составила 68 [62; 75] лет, преобладали мужчины (64,2 %). Группы были сопоставимы по основным демографическим и клиническим характеристикам, за исключением более высокой частоты дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19 (65,6 % против 8,0 %, p=0,002). Медиана времени от начала симптомов ОИК до реваскуляризации составила 28 [6; 36] часов без значимых различий между группами (p=0,284).

Непосредственный технический успех вмешательства был достигнут у 92,4 % пациентов в группе открытых операций и у 95,0 % в группе эндоваскулярного лечения (p=0,211). На госпитальном этапе в группах с COVID-19 наблюдалась значительно более высокая летальность (56,7 % против 11,0 %, p=0,001) и частота больших ампутаций (20,4 % против 14,0 %, p=0,045) по сравнению с контролем. При этом различия между открытыми и эндоваскулярными вмешательствами были статистически значимы (p>0,02) в пользу эндоваскулярной реваскуляризации.

Отдаленные результаты прослежены у 115 (73,2 %) пациентов, медиана наблюдения составила 9 [7; 12] месяцев. Общая проходимость реконструированных артериальных сегментов через 6 и 12 месяцев была выше после эндоваскулярных операций: 65,2% против 72,4 % (p=0,048) и 58,7 % против 66,6 % (p=0,031) соответственно (табл. 1) (рис. 1).

Таблица 1

Проходимость реконструированных артерий в отдаленном периоде

Table 1

Patency of reconstructed arteries in the long-term period

Период Period	Открытые операции, % (n/N) Open surgeries, % (n/N)	Эндоваскулярные операции, % (n/N) Endovascular surgeries, % (n/N)	p
6 мес. 6 months	65,2 (30/46)	72,4 (50/69)	0,048
12 мес. 12 months	58,7 (27/46)	66,6 (46/69)	0,031

Частота ретромбозов оперированной артерии в контрольной когорте составила 16,4 %, достоверно не различаясь между открытыми и эндоваскулярными вмешательствами (p=0,187).

Однако у пациентов с COVID-19 в анамнезе, после открытых операций рецидив ОИК наблюдался в 2 раза чаще, чем после эндоваскулярного лечения (8,7 % против 4,4 %, p=0,047). При многофакторном регрессионном анализе независимыми предикторами ретромбоза были: поливалентная этиология артериального тромбоза (не эмболия, не атеросклероз) (ОШ 2,12; 95 % ДИ 1,28–,51; p=0,009), открытый характер вмешательства (ОШ 1,84; 95% ДИ 1,11–3,04; p=0,026) и возраст (≥ 75 лет) (ОШ 2,34; 95 % ДИ 1,41–3,89; p=0,012) (табл. 2) (рис. 2).

Рис. 1. Сравнение проходимости артерий и частоты осложнений

Fig. 1. Comparison of arterial patency and complication rate

Развитие хронической ишемии III–IV класса по Резерфорду в течение года после вмешательства было отмечено у 12,3 % пациентов, значимо чаще в группах открытой реваскуляризации (17,6 % против 7,3 %, p=0,037). При этом у больных с COVID-19 в анамнезе данное осложнение регистрировалось чаще, чем в контроле (14,2 % против 8,9 %, p=0,043).

Таблица 2

Предикторы ретромбоза оперированной артерии по данным многофакторного анализа

Table 2

Predictors of thrombosis of the operated artery according to multivariate analysis

Фактор Factor	Однофакторный анализ Univariate analysis	p	Многофакторный анализ Multivariate analysis	p
	ОШ (95 % ДИ) OR (95 % CI)		ОШ (95 % ДИ) OR (95 % CI)
Поливалентная этиология тромбоза (не эмболия, не атеросклероз) Polyvalent etiology of thrombosis (not embolism, not atherosclerosis)	2,34 (1,43–3,82)	0,005	2,12 (1,28–3,51)	0,009
Открытое вмешательство Open intervention	1,96 (1,21–3,18)	0,017	1,84 (1,11–3,04)	0,026
Возраст ≥ 75 лет Age ≥ 75 years	2,69 (1,65–4,39)	0,007	2,34 (1,41–3,89)	0,012
Сахарный диабет Diabetes mellitus	1,88 (1,14–3,11)	0,023	1,62 (0,97–2,73)	0,071

Рис. 2. Динамика функционального статуса по классификации Резерфорда

Fig. 2. Dynamics of functional status according to the Rutherford classification

По данным регрессионного анализа Кокса, независимое влияние на риск развития критической ишемии оказывали поливалентная этиология артериального тромбоза (ОР 1,72; 95 % ДИ 1,09–2,73; p=0,021), наличие ретромбоза (ОР 2,89; 95 % ДИ 1,75–4,78; p<0,001) и IIb класс острой ишемии по Резерфорду на момент первичной операции (ОР 2,14; 95 % ДИ 1,28–3,57; p=0,004) (табл. 3) (рис. 3).

Таблица 3

Предикторы развития критической ишемии по данным регрессионного анализа Кокса

Table 3

Predictors of the development of critical ischemia according to the Cox regression analysis

Фактор Factor	Однофакторный анализ Univariate analysis	p	Многофакторный анализ Multivariate analysis	p
	ОР (95 % ДИ) RR (95 % CI)		ОР (95 % ДИ) RR (95 % CI)
Поливалентная этиология артериального тромбоза Polyvalent etiology of arterial thrombosis	1,89 (1,21–2,95)	0,005	1,72 (1,09–2,73)	0,021
Ретромбоз Rethrombosis	3,22 (1,97–5,26)	<0,001	2,89 (1,75–4,78)	<0,001
IIb класс по Резерфорду Rutherford class IIb	2,37 (1,44–3,91)	0,001	2,14 (1,28–3,57)	0,004
Открытое вмешательство Open intervention	1,64 (1,06–2,55)	0,027	1,39 (0,88–2,21)	0,161
ХИНК в анамнезе History of CLTI	1,52 (0,98–2,35)	0,062	–	–

Повторные реваскуляризации в отдаленном периоде потребовались 12,9 % пациентов, достоверно чаще оперативное лечение выполнялось у пациентов после открытой реваскуляризации перенесших коронавирусную инфекцию в анамнезе (p>0,05).

Полученные результаты указывают на негативное влияние COVID-19 на отдаленные исходы реваскуляризаций при ОИК, что согласуется с данными ряда исследований [14, 15].

Эндоваскулярный подход в сочетании с селективным ка-тетеруправляемым тромболизисом тканевым активатором плазминогена – актилизе, в нашей работе продемонстрировал преимущества перед открытыми методами реваскуляризации в аспекте отдаленной проходимости и частоты рецидивов ишемии конечности.

Тем не менее, высокая частота ретромбозов и повторных вмешательств в обеих группах свидетельствует о недостаточной эффективности существующих стандартов лечения ОИК у пациентов с COVID-19. Необходим поиск новых стратегий фармакопрофилактики и более агрессивных протоколов анти-тромботической терапии у данной категории больных. Перспективным направлением может стать внедрение в клиническую практику методов персонализированной оценки тромботического риска на основе комплексного анализа клинических, генетических и лабораторных факторов.

Рис. 3. Факторы риска неблагоприятных исходов

Fig. 3. Risk factors for adverse outcomes

Основными ограничениями настоящего исследования являются его ретроспективный характер и относительно небольшой объем выборки. Кроме того, мы не оценивали влияние разных подтипов COVID-19 и сопутствующей фармакотерапии на отдаленные результаты реваскуляризаций.

Для более глубокого анализа влияния метода реваскуляризации у пациентов на фоне новой коронавирусной инфекции COVID-19 на риск развития неблагоприятных событий в отдаленном периоде мы провели многофакторный регрессионный анализ Кокса, включив в модель такие ковариаты, как возраст, пол, сахарный диабет, ХБП, предшествующие реваскуляризации, класс ишемии по Резерфорду и этиологию тромботического поражения. После коррекции на перечисленные факторы поливалентная этиология тромбоза (не тромбоэмболическая и не атеросклеротическая) (ОР 1,68; 95 % ДИ 1,14–2,48; p=0,009) и открытый характер вмешательства (ОР 1,47; 95 % ДИ 1,02–2,11; p=0,041) сохранили значимое независимое влияние на первичную конечную точку (рис. 4).

Изучение динамики функционального статуса конечности по классификации Резерфорда в сроки 1, 6 и 12 месяцев после операции показало более быстрое его восстановление в группе эндоваскулярного лечения. Так, через 1 месяц после вмешательства половина пациентов этой группы не имели симптомов ишемии (0 класс по Резерфорду) или отмечали минимальную перемежающуюся хромоту (I класс). В то же время в группе открытых операций значимая часть боль- ных страдала от умеренной и выраженной хромоты (I–II класс), у 4,4 % пациентов имела место ишемия конечности III–IV класса. Различия между группами нивелировались к 6 месяцу, однако к концу года у пациентов после открытых вмешательств вновь отмечалась тенденция к ухудшению функционального статуса (табл. 5).

Анализ публикаций последних лет демонстрирует противоречивые результаты в отношении сравнительной эффективности открытых и эндоваскулярных вмешательств при ОИК. В нашем исследовании эндоваскулярный подход показал преимущество, особенно по таким показателям, как частота ретромбозов и функциональный статус конечности в раннем послеоперационном периоде (табл. 6).

Основным ограничением нашего исследования является относительно небольшой размер выборки, не позволяющий в полной мере реализовать преимущества многофакторного анализа. Кроме того, отсутствие рандомизации могло привести к систематической ошибке отбора, поскольку выбор метода реваскуляризации осуществлялся лечащим врачом на основании клинической картины и анатомии поражения.

Заключение

Настоящее исследование продемонстрировало высокую частоту неблагоприятных исходов открытых и эндоваскулярных вмешательств при ОИК в отдаленном периоде у пациентов с COVID-19. Независимыми предикторами развития ретромбоза, рецидива острой ишемии и критической ишемии конечности были пожилой возраст, тяжелый класс ишемии по Резерфорду на момент операции, открытый характер вмешательства и поливалентная этиология артериального тромбоза. Негативное влияние COVID-19 на отдаленные исходы реваскуляризаций в нашей работе было ожидаемым и согласуется с опубликованными данными. Коагулопатия, ассоциированная с SARS-CoV-2, характеризуется гиперкоагуляцией, эндотелиальной дисфункцией и нарушением фибринолиза, что может приводить к развитию ретромбозов даже на фоне адекватной антитромботической терапии. В метаанализе Malas et al., объединившем результаты 5 исследований (n=372), частота ретромбозов после реваскуляризаций у пациентов с COVID-19 составила 21,2 %, что было значимо выше популяционных значений (ОШ 2,91; 95 % ДИ 1,54–5,52; p=0,001). При этом в большинстве работ COVID-19 был идентифицирован как независимый фактор риска неблагоприятных исходов, удваивающий вероятность потери конечности и смерти в отдаленном периоде (ОШ 2,18; 95 % ДИ 1,31–3,64; p=0,003).

Рис. 4. Многофакторный анализ рисков с временной динамикой

Fig. 4. Multifactorial risk analysis with time dynamics

Таблица 5

Динамика функционального статуса по классификации Резерфорда после реваскуляризации

Table 5

Dynamics of functional status according to Rutherford classification after revascularization

Класс Class	Открытые операции, % (n/N) Open surgeries, % (n/N)			Эндоваскулярные операции, % (n/N) Endovascular surgeries, % (n/N)			p*
	1 мес. 1 month	6 мес. 6 months	12 мес. 12 months	1 мес. 1 month	6 мес. 6 months	12 мес. 12 months
0	34,7 (16/46)	47,8 (22/46)	41,3 (19/46)	50,7 (35/69)	56,5 (39/69)	50,7 (35/69)	0,039
I	39,1 (18/46)	23,9 (11/46)	17,4 (8/46)	29,0 (20/69)	23,2 (16/69)	21,7 (15/69)	0,132
II	21,7 (10/46)	19,6 (9/46)	23,9 (11/46)	20,2 (14/69)	17,4 (12/69)	20,2 (14/69)	0,048
III	2,2 (1/46)	4,3 (2/46)	6,5 (3/46)	0 (0/69)	1,4 (1/69)	2,9 (2/69)	0,031
IV	2,2 (1/46)	4,3 (2/46)	10,8 (5/46)	0 (0/69)	1,4 (1/69)	4,3 (3/69)	0,026

*p – для сравнения исходных значений между группами (критерий χ2)

Таблица 6

Предикторы первичной конечной точки по данным многофакторного регрессионного анализа Кокса

Table 6

Predictors of the primary endpoint according to multivariate Cox regression analysis

Фактор Factor	β	ОР (95 % ДИ) RR (95 % CI)	p
Этиология артериального тромбоза Etiology of arterial thrombosis	0,519	1,68 (1,14–2,48)	0,009
Открытое вмешательство Open intervention	0,384	1,47 (1,02–2,11)	0,041
Класс по Резерфорду Rutherford class	0,618	1,86 (1,22–2,82)	0,004
Возраст (на каждые 10 лет) Age (per 10 years)	0,207	1,23 (1,06–1,43)	0,008
Сахарный диабет Diabetes mellitus	0,336	1,40 (0,96–2,04)	0,079
ХБП С3-5 CKD G3-5	0,482	1,62 (0,93–2,82)	0,088

Примечание: первичная конечная точка – комбинация ретромбоза, рецидива ОИК и хронической ишемии IV класса. ОР – относительный риск; ДИ – доверительный интервал.

Эндоваскулярная реваскуляризация с катетеруправляе-мым селективным тромболизисом при ОИК у пациентов с COVID-19 была ассоциирована с меньшей частотой рецидивов острой ишемии и развития хронической артериальной недостаточности в отдаленном периоде по сравнению с открытыми операциями. В отличие от большинства исследований, мы не получили значимых межгрупповых различий по частоте повторных реваскуляризаций, что, вероятно, связано с небольшим размером выборки и относительно коротким периодом наблюдения. В метаанализе Мохаммеда с соавт. 12-месячная частота повторных вмешательств после эндоваскулярного лечения ОИК составила 18,4 %, после открытых операций – 23,6 % (ОШ 0,69; 95 % ДИ 0,56–0,85; p<0,001). При этом кумулятивная частота повторных реваскуляризаций достигала 37,2 % через 3 года и 43,8 % через 5 лет, что подчеркивает необходимость длительного наблюдения за данной категорией пациентов.

Перспективные направления для дальнейшего научного поиска включают изучение молекулярных механизмов пост-ковидной коагулопатии, идентификацию новых биомаркеров тромботического риска, оптимизацию режимов медикаментозной профилактики, разработку инновационных методов эндоваскулярного лечения окклюзионно-стенотических поражений периферических артерий. Междисциплинарное взаимодействие хирургов, анестезиологов-реаниматологов, кардиологов и гематологов будет способствовать комплексному решению проблемы ОИК в эпоху пандемии и после ее завершения.