Отдалённые результаты комплексного лечения с применением нейтронной терапии у больных местнораспространённым раком молочной железы

В России среди онкологической заболеваемости у женщин злокачественное новообразование молочной железы занимает первое место и составляет 20,5%. Частота местнораспространённой (МР) формы опухоли по-прежнему остаётся на высоком уровне и составляет 20-25% [1]. Удельный вес больных раком молочной железы (РМЖ) III стадии среди всех впервые выявленных случаев в России составляет 26,1%, IV стадии – 12,4% [2].

Учитывая высокий потенциал опухоли к диссеминации, большое значение в лечении МР рака молочной железы уделяется химиотерапии, которая продлевает и улучшает качество жизни сложной категории больных. Однако, такой метод, как лучевая терапия, тоже не утратил своего значения в лечении МР РМЖ и ещё не исчерпал свои возможности. Известно и научно доказано, что послеоперационная лучевая терапия у больных РМЖ снижает возникновение местных и регионарных рецидивов [3-5]. При этом показатели пятилетней безрецидивной выживаемости составляют 87,5 ± 4,72% против 70,1 ± 7,9% - без облучения передней грудной стенки (p=0,044) [5]. При назначении лучевой терапии (ЛТ) на область послеоперационного рубца и зоны предполагаемого регионарного метастазирования рекомендовано учитывать клиническую

и морфологическую характеристику опухоли, возраст и другие неблагоприятные факторы прогноза, влекущие за собой развитие рецидива опухоли [6, 7].

На сегодняшний день послеоперационная лучевая терапия проводится на современных аппаратах, которые позволяют осуществлять местный контроль над опухолью и добиваться конформности облучения со снижением лучевой нагрузки на критические органы и ткани. Однако, применяемая фотонная терапия является редкоионизирующим излучением, а рак молочной железы – заболевание с относительной радиорезистентностью. В дальнейшем возникающие рецидивы опухоли, в силу своей радиорезистентности, трудно поддаются лечению. В связи с этим, имеющаяся в нашем арсенале нейтронная терапия (НТ), как плотноионизирующее излучение, более эффективна.

Представлены данные отечественных исследователей по применению сочетанной фотонно-нейтронной терапии (ФНТ) у больных местнораспространённым РМЖ, свидетельствующие о хороших непосредственных и отдалённых результатах. Так, десятилетняя выживаемость без признаков болезни после ФНТ у пациенток с данной формой заболевания составляет 29,5%, после фотонной терапии (ФТ) – 7,4% [8].

В Научно-исследовательском институте онкологии Томского НИМЦ с 1984 г. накоплен огромный опыт по использованию плотноионизирующего излучения в самостоятельном и комплексном лечении пациентов со злокачественными новообразованиями [9-12]. Этот уникальный метод лучевой терапии проводится в ТНИМЦ по настоящее время.

Существует методика предоперационной НТ у больных МР РМЖ, в результате которой отмечено снижение частоты местных рецидивов опухоли до 2% [12]. Вполне удовлетворительные результаты достигнуты также при нейтронной и нейтронно-фотонной терапии (НФТ) у больных с резистентными формами местнораспространённого рецидива опухоли [13]. Всё вышесказанное позволяет нам применить быстрые нейтроны 6,3 МэВ у больных местнораспространённым РМЖ в качестве адъювантной лучевой терапии для повышения эффективности комплексного лечения.

Необходимо отметить, что быстрые нейтроны, обладая отличительными радиобиологическими особенностями, характеризуются повышенной частотой лучевых повреждений нормальных тканей. Для лечения возникающих лучевых осложнений на коже после НТ и НФТ нами разработаны способы озонотерапии [14], а также широко применяется магнитолазерная терапия [15].

Цель исследования – представить отдалённые результаты комплексного лечения с применением нейтронной терапии на область послеоперационного рубца и мягких тканей передней грудной стенки у больных раком молочной железы T2-4N0-3M0.

Материалы и методы

Под наблюдением в НИИ онкологии (Томск) с 2003 по 2016 гг. находилось 128 больных РМЖ T2-4N0-3M0, в возрасте 38-67 лет. Комплексное лечение включало: курсы химиотерапии в нео- и адъювантном режимах (НХТ и АХТ), антиэстрогенную терапию (по показаниям), радикальную мастэктомию (РМЭ) и лучевую терапию.

Исследуемая группа – 68 больных раком молочной железы T2-4N0-3M0. Период наблюдения – с 2007 по 2016 гг. Перед назначением адъювантной нейтронной терапии у данных больных учитывались: исходная распространённость опухолевого процесса (размер первичной опухоли, инвазия лимфатических сосудов, прорастание опухоли в дерму, мультицентричный рост опухоли), клинико-морфологическая характеристика опухоли (отёчно-инфильтративная форма, рецепторы стероидных гормонов опухоли (РП, РЭ, HER2, Ki-67), возраст больных и другие факторы.

Как видно из табл. 1, наиболее значимыми критериями отбора пациенток в исследуемую группу были: T3-4, наличие отечно-инфильтративной формы (ОИФ), мультицентричный рост опухоли, рецепторно-отрицательные опухоли.

Таблица 1

Характеристика пациенток исследуемой группы до начала комплексного лечения (n=68)

Оцениваемый критерий		Значение критерия абс. ч. (%)
III A	T3N1M0 T3N2M0	6 (9) 10 (15)
	T4N0M0	3 (4)
III B	T4N1M0	14 (21)
	T4N2M0	10 (15)
	T2N3M0	4 (6)
III C	T3N3M0	3 (4)
	T4N3M0	18 (26)
Отёчные формы РМЖ		41 (60)
2 ст. злокачественности		60 (88)
3 ст. злокачественности		8 (12)
Мультицентричный рост		39 (57)
Ангиолимфатическая инвазия		7 (10)
Прорастание в дерму		8 (12)
Рецепторно-отрицательные опухоли:
РЭ		20 (29)
РП		36 (52)
HER 2 neu		59 (87)

Нейтронная терапия на область передней грудной стенки (зона послеоперационного рубца) осуществлялась на циклотроне У-120. Для облучения использовали 2-3 формирующих устройства размерами 8 x 6 см и 10 x 10 см. Разовая очаговая доза - 1,4-1,8 Гр (на глубине 2,0-2,5 см), на кожу – 1,75-2,2 Гр. При проведении 3-4-х сеансов НТ суммарная очаговая доза (СОД) – 16,7-32 изоГр, на кожу – 25,6-50 изоГр.

Обязательно проводился расчёт дозы быстрых нейтронов на лёгкое. При вышеуказанных СОД суммарная фотонэквивалентная доза (ФЭД) в лёгком составила 16,5-27 Гр при толерантной дозе 30-40 Гр для одного лёгкого.

Химиотерапия в нео- и адъювантном режимах (6-8 курсов) у 58 (85%) больных проведена по схемам: CAF/FAC (n=32), CMF (n=4), доксорубицин 50 мг/м² + таксотер 75 мг/м² (n=12), доксорубицин 50 мг/м² + паклитаксел 175 мг/м² (n=8) и платиносодержащие схемы (n=2). У 10 (15%) из 68 больных раком молочной железы химиотерапия не проводилась из-за сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Антиэстрогенная терапия с использованием тамоксифена либо ингибиторами ароматазы – по показаниям.

Контрольная группа – 60 пациенток – РМЖ T3-4N0-3M0.

Стадия II B (T3N0M0) отмечалась у 4 больных РМЖ. При этом диагностирована большая опухоль в маленькой молочной железе, поэтому этим пациенткам выставлен местнораспростра- нённый РМЖ. Стадия III A (T3N1-2M0) – у 24 больных РМЖ, III B (T4N0-1M0) – у 27 пациенток, III С (T3-4N3M0) – у 9 больных, вторично отечно-инфильтративная форма (ВОИФ) – у 22 больных РМЖ. В период с 2003 по 2009 гг. больным данной группы проводили адъювантную ЭТ на малогабаритном бетатроне с энергией 7 МэВ, разовая очаговая доза (РОД) – 3,0 Гр, СОД – 38-44 изоГр. На тот момент электронная терапия (ЭТ) в НИИ онкологии являлась стандартом лечения больных из-за особенностей распределения поглощённой дозы, заключающихся в равномерном гомогенном облучении патологического очага с резким спадом дозы в нормальных тканях.

Химиотерапия в нео- и адъювантном режиме (6-8 курсов) по схемам: CAF/FAC (n=39), CMF (n=21).

Кроме того, у пациенток обеих групп фотонному облучению в СОД 40-44 Гр подвергались зоны предполагаемого регионарного метастазирования.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью компьютерной программы Statistica 6.0. Для оценки выживаемости использовался метод Каплана-Майера. Сравнение данных в различных группах проводилось с использованием теста Logrank.

Результаты и обсуждение

Все пациентки удовлетворительно переносили сеансы НТ. На полях облучения быстрыми нейтронами постлучевые эритемы кожи (I ст.) выявлены у 8 (12%) из 68 больных РМЖ, влажный эпидермит (III ст.) – у 2 (3%) пациенток.

У 16 (24%) из 68 больных проводили спирографическое исследование функции внешнего дыхания (ФВД) до начала и после окончания НТ. В 69% случаев (n=11) из 16 больных до нейтронной терапии показатели ФВД в норме, у 31% (n=5) пациенток имелась сопутствующая лёгочная патология.

После проведения нейтронной терапии на область передней грудной стенки у 4 (25%) из 16 больных РМЖ отмечены лёгкие нарушения вентиляции по обструктивному типу (I ст.). При контрольном осмотре через 3-6 месяцев показатели функции внешнего дыхания у данных пациенток нормализовались без развития лучевого пневмофиброза. Однако у двух из 5-ти больных РМЖ с сопутствующей лёгочной патологией через 3-6 месяцев после НТ на область передней грудной стенки рентгенологически были диагностированы локальные пневмофиброзы I-II ст. Но при этом качество жизни больных не страдало. Всем была назначена противовоспалительная терапия с положительным эффектом.

В контрольной группе после проведения ЭТ лучевые реакции кожи были умеренными и отмечались лишь у 6 (10%) из 60 больных РМЖ. Лучевые пневмофиброзы у пациенток данной группы не диагностировались.

Прогрессирование в виде местного рецидивирования заболевания при использовании плотноионизирующего излучения на область послеоперационного рубца отмечено только в 3% случаев (n=2) из 68 больных, после ЭТ – у 15% (n=9) из 60 пациенток. Полученные данные нашли отражение и на показателях выживаемости. Так, восьмилетняя безрецидивная выживаемость в группе с адъювантной НТ составила 94,3 ± 4,2%, в группе с адъювантной ЭТ – 81,4 ± 5,9% (p=0,055) (рис. 1).

Время наблюдения (мес.)

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в исследуемой (нейтронная терапия) и контрольной (электронная терапия) группах.

Летальные исходы от основного заболевания в исследуемой группе наблюдались в 9 случаях (13%) из 68 больных, в 15 (25%) из 60 пациенток контрольной группы. Восьмилетняя общая выживаемость после НТ составила 76,6±7,6%, после ЭТ – 47,6±9,1% (p=0,426) (рис. 2). Безметастатическая выживаемость за восьмилетний период наблюдения в исследуемой группе

– 51,3 ± 8,6%, в контрольной группе – 46,7 ± 8,3% (p=0,545).

100% о Умерли + Живы

90%

80%

70%

60%

50%

40%

Исследуемая группа Контрольная группа

Время наблюдения (мес.)

Рис. 2. Восьмилетняя общая выживаемость больных РМЖ.

Заключение

Таким образом, использование нейтронной терапии после радикальной мастэктомии у больных раком молочной железы T2-4N0-3M0 является уникальным, обоснованным, безопасным и эффективным методом лечения, о чём свидетельствуют его непосредственные и отдалённые результаты.