Отдалённые результаты лечения местно-распространённого рака почки: опыт Самарского областного клинического онкологического диспансера

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ ORIGINAL ARTICLE

В 2022 году рак почки занимал 14 место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями для обоих полов и составлял 4,4 на 100 тысяч населения [1]. В Российской Федерации данный показатель составляет 9,5 [2]. Помимо этого, абсолютное число впервые в жизни установленных диагнозов «рак почки» в России в 2011–2022 гг. постепенно увеличивается с 19657 до 24172 случаев (рис. 1).

Рисунок 1. Абсолютное число впервые в жизни установленного диагоноза «рак почки» в России в 2011–2022 гг.

Figure 1. Absolute number of newly diagnosed kidney cancer cases in Russia in 2011–2022

Однако, несмотря на рост заболеваемости, наблюдается положительная тенденция снижения смертности: за тот же период количество летальных исходов снизилось с 8 561 до 8 047 случаев. Эти статистические данные подчеркивают актуальность и социальную значимость онкологических исследований, направленных на совершенствование диагностики, лечения и наблюдения за больными раком почки. Почечно-клеточная карцинома (ПКР) является наиболее частой морфологической формой злокачественных новообразований почки, составляя до 85–90% всех случаев. Несмотря на эффективность современных методов лечения, у 20–30% пациентов с почечно-клеточной карциномой (ПКР) наблюдается рецидив заболевания в послеоперационном периоде наблюдения [3]. Это обусловливает необходимость постоянного усовершенствования протоколов диспансерного наблюдения с учетом индивидуальных рисков. На сегодняшний день не существует единого мнения относительно оптимального протокола наблюдения после радикального или органосохраняющего лечения ПКР [4]. Разработка эффективного протокола наблюдения после лечения требует точной стратификации риска рецидива после операции. Американская урологическая ассоциация (AUA), Национальная комплексная онко- логическая сеть (NCCN), а также Ассоциация онкологов России рекомендуют протокол послеоперационного наблюдения на основе стадирования TNM для оценки риска пациентов [5–7]; однако данная методика не имеет ограничения и не обеспечивает высокой прогностической точности в отношении рецидива заболевания. Для более точной оценки прогноза предложены различные прогностические модели, в том числе UISS (University of California Los Angeles Integrated Staging System), которая охватывает больше показателей для оценки прогноза, но также оставляет в стороне такие показатели как возраст пациента и сопутствующие заболевания. Таким образом, в настоящее время отсутствует консенсус относительно оптимального алгоритма наблюдения после хирургического лечения ПКР. Анализ множества факторов, приведённых в работе, позволит оценить их влияние на прогноз течения заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данной работы является оценка результатов лечения местно-распространённого рака почки (T3a-b-cN0M0G1-3) – в отношении общей и безре-цидивной выживаемости. В рамках исследования были ретроспективно проанализированы истории болезни пациентов, получивших лечение в объёме – радикальная нефрадреналэктомия, лапароскопическая нефрэктомия, резекция почки. Влияние следующих факторов в отношении онкологического прогноза – возраста, наличия в анамнезе ожирения, диабета, анемии, а также стороны поражения, размера опухоли, объёма хирургического лечения, распространённости опухолевого тромбоза, степень дифференцировки опухоли.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В рамках исследования были ретроспективно проанализированы 97 истории болезни пациентов, получивших хирургическое лечение на базе Самарского областного клинического онкологического диспансера в онкологическом отделении онкоурологии в 2016–2017 годах. Объём выборки обусловлен количеством пациентов, получивших лечение и подходящим под критерии отбора: 1) пациенты имели в анамнезе местно-распространенного рака почки (T3a-b-cN0M0G1-3); 2) светлоклеточная форма почечно-клеточной карциномы; 3) при выполнении органосохранной операции была выполнена R0 резекция по данным планового послеоперационного гистологического заключения; 4) отсутствие адъювантной терапии.

Пациенты были поделены на группы в зависимости от полученного лечения: 1 группа – радикальная нефрадреналэктомия, 2 группа – лапароскопическая нефрэктомия, 3 группа – резекция почки. Также группы были сформированы по возрасту (1 – до 55 лет; 2 – после 55 лет), наличия в анамнезе ожирения (1 – ожирение I степени; 2 – ожирение II степени; 3 – ожирение III степени), анемии (1 – есть анемия; 2 – нет анемии), диабета (1 – есть диабет; 2 – нет диабета), стороны поражения (1 – слева; 2 – справа), размера опухоли (1 – до 4,5 см; 2 – от 4,5 до 7 см; 3 – более 7 см), распространённости опухолевого тромбоза (1 – нет тромбоза; 2 – тромб в почечной вене; 3 – тромб в нижней полой вене), степень дифференцировки опухоли (1 – G1; 2 – G2; 3 – G3). Критерии формирования групп по возрасту таков, что порог 55 лет выбран на основании медианного значения возраста в исследуемой выборке и согласуется с ранее опубликованными данными, где применялись аналогичные cut-off значения для стратификации пациентов с почечно-клеточным раком, формирование групп по размеру опухоли отражает клиническую значимость, при которой в нашем учреждении меняется хирургическая тактика с органосохраняющей на радикальную. Формирование массива данных и его последующая статистическая обработка выполнялись с использованием электронных таблиц Microsoft Excel и специализиро ванного программного обеспечения SPSS 25 (IBM SPSS Statistics, США, лицензия №5725-А54). Для оценки времени до наступления неблагоприятного исхода (смерти от рака или смерти от любой другой причины), а также для сопоставления факторов, влияющих на смертность, строили кривые дожития Каплана – Мейера. Конечным состоянием при расчёте общей выживаемости была смерть больного вне зависимости от причины. При расчёте канцерспецифической выживаемости конечной точкой послужило возникновение смерти пациента от прогрессии РПЖ. Для сравнения статистических показателей в группах исследования применялся логранговый критерий. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Многофакторный регрессионный анализ Кокса нецелесообразно проводить, учитывая малый объём выборки. Опираясь на правило 10 EPV (Events per variable) и имея 16 параметров и опираясь на данные литературы, что до 30% пациентов с ПКР наблюдается рецидив заболевания в послеоперационном периоде наблюдения, то объём выборки должен быть более 533 человек. И это при том, что правило 10 EPV считается минимально допустимым.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На первом этапе мы изучили показатели выживаемости во всей когорте. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) составила 78%. Безрецидивная выживаемость составила 86% (рис. 2, 3). После анализа выживаемости в исследуемой группе мы перешли к подсчёту влияния отдельных факторов на онкологический прогноз. Оценивая возраст, мы пришли к выводу, что более благоприятный прогноз в отношении общей выживаемости выявлен у пациентов моложе 55 лет (рис. 4).

Также было выявлено, что ожирение III степени значительно ухудшает прогно (рис. 5).

При дальнейшем анализе было доказано, что наличие в анамнезе таких заболеваний, как анемия и сахарный диабет также негативно влияют на ОВ (рис. 6, 7). Размер опухоли – ещё один неблагоприятный фактор, который получилось достоверно доказать. Опухоль от 4,5 до 7 см ухудшает прогноз по сравнению с опухолями до 4 см. ОВ пациентов, опухоль которых была больше 7 см, оказалась самой низкой (рис. 8). Анализ влияния объёма операции на ОВ показал корреляцию с размерами опухоли, так как в практике отделения размер опухоли напрямую влияет на выбор вида лечения, следовательно, пациенты с опухолями небольших размеров в большинстве случаев получали органосохранное лечение, нежели больные с более крупными опухолями, которым выполнялись радикальные операции.

Рисунок 2

Figure 2

Рисунок 3

Figure 3

Рисунок 4

Figure 4

Возраст до 55 лет _Г|56 лети старше _1_до 55 лет-censored 56 лет и старше-censored

Наличие ожирения

-Г"1 норма г । избыточная масса тела

••■“ожирение 1

-; 'ожирение 2 ожирение 3

р < 0.05

Рисунок 5

Figure 5

Рисунок 6

Figure 6

Рисунок 7

Figure 7

Рисунок 8

Figure 8

Размер

-Г1до 4,5 см

-г 4,5-7, см

• —’■■■ более 7 см

• ■ до 4,5 см-

• censored
0.05

_i_ 4,5-7, см- censored более 7 см-censored р < 0.05

Рисунок 9

Figure 9

Рисунок 10

Figure 10

+ G1-censored

— G2-censored

-bG3-censored

Отсутствие опухолевого тромбоза является благоприятным фактором. У пациентов, опухолевый тромб которых доходил до нижней полой вены, показатель ОВ на трёхлетнем промежутке составил 52%, когда при наличии тромба в почечной вене и отсутствия его вовсе 87%. (рис. 9). При изучении степени дифференцировки опухоли было достоверно доказано, что наличие низкодифференцированной опухоли (G3) является неблагоприятным фактором (рис. 10).

После изучения влияния критериев на ОВ они были изучены как предикторы развития рецидива. Как показало исследование, возраст не влияет на риск развития рецидива (рис. 11).

При нормальном индексе массы тела, а также ожирении I и II степени нет статистической разницы риска прогрессии заболевания. Риск повышается при ожирении III степени (рис. 12). Как и при прогнозировании общей выживаемости диабет негативно влияет на вероятность рецидива (рис. 13). Сторона поражения не является прогностическим фактором при оценке безрецидивной и общей выживаемости. При изучении размера опухоли как предиктора рецидива статистически значимое отличие имеет размер более 7 см по сравнению с опухолями до 4,5 см (рис. 14). Объём хирургического лечения, также как и при оценке ОВ, имеет корреляцию с размером опухоли и не может быть использован для определения статистической значимости в риске рецидива. Тромбоз нижней полой вены также увеличивает риски развития рецидива (рис. 15). Степень дифференцировки опухоли G2 и G3 значимо ухудшали безпрогрессивный прогноз по сравнению с дифференцировкой G1. При этом общую выживаемость ухудшала только дифференцировка опухоли G3 (рис. 16).

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведённого исследования подтверждают, что хирургическое лечение остаётся основным методом терапии местнораспространённого рака почки (T3a–cN0M0G1–3) и обеспечивает удовлетворительные показатели отдалённой выживаемости. Пятилетняя общая выживаемость составила 78%, безрецидивная выживаемость – 86%. Эти данные сопоставимы с результатами международных исследований, где пятилетняя общая выживаемость при ПКР колеблется от 70 до 85% в зависимости от стадии и объёма хирургического вмешательства [8, 9].

Наличие ожирения

Наличие диабета

-Пнет

-г’диабет

Возраст

-пдо 55 лет _Г156 лет и старше

Период наблюдения, мес

Период наблюдения, мес

Период наблюдения, мес

Период наблюдения, мес

Рисунок 15

Figure 15

'норма । избыточная масса тела ;ожирение 1 'ожирение 2 ожирение 3

Период наблюдения, мес

Период наблюдения, мес

Рисунок 11

Figure 11

Рисунок 12

Figure 12

Рисунок 13

Figure 13

Рисунок 14

Figure 14

Размер

-Г1 до 4,5 см

—Г14,5-7,0 см более 7 см

Рисунок 16

Figure 16

Важным результатом исследования стало выявление неблагоприятного прогностического значения ожирения III степени, сахарного диабета и анемии. Полученные данные согласуются с опубликованными результатами, указывающими на роль метаболических и гематологических нарушений в увеличении риска прогрессирования ПКР [10]. В некоторых работах умеренное ожирение рассматривалось как возможный благоприятный фактор (так называемый «obesity paradox»), наши данные демонстрируют, что именно выраженное ожирение (III степень) ассоциируется с достоверным ухудшением как общей, так и безрецидивной выживаемости. Но ожирение I и II степени, как и избыточная масса тела не ухудшает онкологический прогноз.

Размер опухоли традиционно рассматривается как один из ключевых факторов прогноза. В данной работе опухоли более 7 см достоверно ассоциировались с худшими результатами, что подтверждает данные крупных когортных исследований [11, 12].

Наличие опухолевого тромбоза в почечной вене или нижней полой вене в исследовании являлось независимым предиктором неблагоприятного исхода. Эти результаты сопоставимы с международными данными, согласно которым инвазия опухоли в венозное русло остаётся одним из наиболее значимых факторов прогноза, даже при радикальном хирургическом вмешательстве [13]. Трёхлетняя общая выживаемость у пациентов с тромбозом нижней полой вены составила лишь 52%, что подчеркивает необходимость поиска дополнительных стратегий лечения для данной категории больных.

Ещё одним важным фактором прогноза оказалась степень дифференцировки опухоли. В исследовании низкодифференцированные опухоли (G3) ассоциировались с худшими показателями общей и безреци-дивной выживаемости. Эти данные полностью согласуются с результатами предыдущих исследований и подтверждают значимость морфологических характеристик опухоли в стратификации риска [14].

Среди ограничений данного исследования необходимо отметить ретроспективный характер анализа, относительно небольшую выборку пациентов и проведение исследования в одном медицинском центре. Это может ограничивать возможность экстраполяции результатов на более широкую популяцию. Однако полученные данные позволяют выделить ряд клинических и морфологических факторов, которые могут быть использованы в практической работе для более точной стратификации риска и планирования диспансерного наблюдения.

ВЫВОДЫ

Таким образом, данная работа демонстрирует, что ключевыми неблагоприятными факторами для общей и безрецидивной выживаемости у больных местно-распространённым ПКР являются: крупный размер опухоли, низкая степень дифференцировки, наличие опухолевого тромбоза, выраженное ожи- рение, диабет и анемия. Эти данные подтверждают необходимость персонализированного подхода к выбору тактики лечения и наблюдения, а также могут послужить основой для разработки модифицированных прогностических моделей, учитывающих не только морфологические, но и метаболические характеристики пациентов.