Патогенетическая роль остеопротегерина и остеопонтина в развитии сердечно-сосудистых осложнений при коморбидной патологии

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616.12-07                                     

Развитие сердечно-сосудистых осложнений на фоне коморбидных заболеваний, таких как остеопороз и сахарный диабет 2 типа (СД2), представляет собой актуальную и сложную медицинскую проблему, требующую многоуровневого исследования. Остеопороз характеризуется прогрессивной потерей костной массы и повышенной хрупкостью костей, что часто сопровождается переломами и снижением качества жизни у пациентов. С другой стороны, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), включая хроническую сердечную недостаточность (ХСН), продолжают оставаться одной из основных причин смертности и инвалидности в мире [1]. В последние годы ученые обнаружили значительные взаимосвязи между этими заболеваниями, что привело к разработке концепции "двойного удара" — взаимодействия остеопороза и ССЗ на патогенетическом уровне [2]. Особое внимание уделяется роли остеопротегерина (ОПГ) и остеопонтина (ОПН) в этих процессах, поскольку они играют ключевую роль в регуляции костного метаболизма и сосудистой кальцификации [3].

Остеопротегерин и остеопонтин являются белками, относящимися к семейству цитокинов, и участвуют в регуляции различных физиологических процессов. ОПГ, являясь ингибитором остеокластогенеза, предотвращает разрушение костной ткани, а также регулирует процессы сосудистой кальцификации, являясь антагонистом активатора рецептора ядерного фактора каппа-B (RANKL) [4]. В свою очередь, остеопонтин представляет собой гликопротеин, экспрессирующийся в костной ткани и сосудистых стенках, который также участвует в регуляции ремоделирования костной ткани и процессах воспаления [5].

Оба белка активно исследуются в контексте их влияния на патогенез остеопороза и атеросклероза, особенно при наличии коморбидных состояний. Существующие данные свидетельствуют о том, что кальцификация сосудов и снижение минеральной плотности костей тесно связаны на молекулярном уровне [6]. Например, механизмы, участвующие в процессах кальцификации сосудов, включают активацию остеобластоподобных клеток в стенках сосудов, что схоже с процессами, происходящими при минерализации костей [7]. Эти процессы регулируются рядом белков и факторов, включая остеопонтин, остеопротегерин, матриксный Gla-белок и костные морфогенетические белки, которые играют важную роль как в метаболизме костной ткани, так и в кальцификации сосудов [8].

Остеопротегерин был впервые описан как фактор, препятствующий дифференциации остеокластов — клеток, ответственных за резорбцию костной ткани [9]. Однако позже было установлено, что этот белок также участвует в регуляции сосудистой кальцификации. В экспериментах на мышах с дефицитом остеопротегерина выявлена тяжелая кальцификация артерий, что свидетельствует о важной роли этого белка в предотвращении кальцификации сосудов [10]. Клинические исследования также подтвердили связь между высокими уровнями ОПГ в сыворотке крови и риском сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт, особенно у пациентов с остеопорозом и СД2 [11].

Остеопонтин, в свою очередь, играет ключевую роль в процессах воспаления и ремоделирования тканей. Этот белок, синтезируемый макрофагами и остеобластами, участвует в регуляции активности остеокластов, а также является маркером воспаления, участвующим в процессах заживления тканей и кальцификации [12]. Повышенные уровни остеопонтина были обнаружены у пациентов с атеросклерозом, а также у больных с остеопорозом и переломами, что указывает на его участие в патологических процессах, связанных с воспалением и нарушением кальциевого обмена [13]. Исследования показывают, что остеопонтин способствует кальцификации сосудов, создавая микросреду, благоприятную для отложения кальция, что подтверждается данными о его высокой концентрации в местах атеросклеротических бляшек [14].

Коморбидность остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний часто наблюдается у пациентов пожилого возраста, особенно у женщин в постменопаузе, что связано с гормональными изменениями и нарушением метаболизма кальция [15]. Эстрогены играют ключевую роль в поддержании минеральной плотности костей, а их дефицит приводит к активации остеокластов и ускоренной потере костной массы. Одновременно с этим, снижение уровня эстрогенов приводит к активации воспалительных процессов, которые способствуют развитию атеросклероза и кальцификации сосудов [16]. Таким образом, у женщин в постменопаузе значительно повышается риск как остеопоротических переломов, так и сердечно-сосудистых осложнений [17].

Одним из наиболее важных направлений современных исследований является изучение возможностей использования биомаркеров, таких как ОПГ и ОПН, для ранней диагностики и прогноза сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с остеопорозом. Исследования показывают, что измерение уровней этих белков в сыворотке крови может быть полезным для оценки риска развития осложнений у пациентов с коморбидными заболеваниями [18]. Например, высокий уровень ОПГ связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, а также с ухудшением прогнозов у пациентов с ХСН и СД2. В то же время, высокий уровень ОПН ассоциируется с повышенным риском переломов и прогрессированием остеопороза, что делает этот биомаркер полезным для оценки риска остеопоретических осложнений [19].

Современные методы лечения, направленные на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с коморбидными заболеваниями, включают использование статинов и других препаратов, воздействующих на липидный обмен и воспаление [20]. Исследования показали, что статины могут оказывать положительное влияние не только на липидный профиль, но и на состояние костной ткани, снижая риск переломов и уменьшая кальцификацию сосудов [21]. Однако роль биомаркеров, таких как ОПГ и ОПН, в мониторинге эффективности этих методов лечения остается недостаточно изученной, что требует дальнейших исследований [22].

Таким образом, патогенетическая роль остеопротегерина и остеопонтина в развитии сердечно-сосудистых осложнений при коморбидной патологии заключается в их участии в процессах кальцификации сосудов, воспаления и ремоделирования костной ткани. Эти белки могут служить важными предикторами риска сердечно-сосудистых и остеопоретических осложнений, что делает их перспективными биомаркерами для ранней диагностики и прогноза заболеваний.

Исследование механизмов их действия и разработка методов контроля уровней этих белков в клинической практике могут способствовать улучшению прогноза у пациентов с коморбидной патологией и повысить эффективность существующих методов лечения.

Материалы и методы

Исследование проводилось в ретроспективно-проспективном дизайне с целью оценки роли остеопротегерина (ОПГ) и остеопонтина (ОПН) в развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), остеопорозом и сахарным диабетом 2 типа (СД2). Выборка состояла из 150 женщин в возрасте 55–75 лет, находящихся в постменопаузе. Пациенты имели диагнозы ХСН II-III функционального класса по NYHA, остеопороза (подтвержденного денситометрией) и СД2 (подтвержденного гликированным гемоглобином >6,5%). Исключались пациенты с онкологическими заболеваниями и тяжелой почечной недостаточностью.

Частота сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, декомпенсация ХСН) и остеопоретических переломов регистрировалась в течение 36 месяцев наблюдения. Переломы диагностировались рентгенологически.

Данные анализировались с использованием SPSS 26.0. Для оценки влияния ОПГ и ОПН на риск событий использовались логистическая регрессия, метод Каплана-Мейера и тест лог-ранк. Уровень значимости был установлен на уровне p < 0,05.

Результаты исследования

В ходе исследования была проведена оценка уровней остеопротегерина (ОПГ) и остеопонтина (ОПН) в сыворотке крови, а также их взаимосвязь с частотой сердечнососудистых событий (НСВС) и остеопоретических переломов у женщин с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), остеопорозом и сахарным диабетом 2 типа (СД2).

Средний уровень ОПГ в исследуемой группе составил 60±15 ммоль/л, а уровень ОПН — 230±45 нг/мл. У пациентов с высокими уровнями этих биомаркеров (ОПГ >50 ммоль/л и ОПН >214 нг/мл) были отмечены более частые случаи неблагоприятных сердечнососудистых событий и переломов костей. Как видно из Таблицы 1, примерно треть пациентов имели переломы костей, а 27% перенесли сердечно-сосудистые осложнения в течение периода наблюдения.

Таблица 1 ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И УРОВНИ БИОМАРКЕРОВ

Показатель	Значение (M ± SD)
Возраст (лет)	65 ± 5
Уровень ОПГ (ммоль/л)	60 ± 15
Уровень ОПН (нг/мл)	230 ± 45
Количество больных с НСВС	40 (27%)
Количество больных с переломами	50 (33%)

Для оценки влияния уровня ОПГ на риск развития НСВС был проведен анализ с разделением пациентов на группы по уровням ОПГ: менее 40 ммоль/л, 40–50 ммоль/л и более 50 ммоль/л. Было выявлено, что в группе с уровнем ОПГ более 50 ммоль/л частота сердечно-сосудистых событий была значительно выше по сравнению с группами с более низкими уровнями ОПГ. Данные Таблицы 2 демонстрируют, что в группе с уровнем ОПГ более 50 ммоль/л частота сердечно-сосудистых событий составила 65%, что в несколько раз превышает показатели других групп. Это свидетельствует о значительной роли ОПГ как предиктора сердечно-сосудистых осложнений.

Таблица 2

ВЛИЯНИЕ УРОВНЕЙ ОПГ НА ЧАСТОТУ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ

Уровень ОПГ (ммоль/л)	Количество пациентов	Частота НСВС (%)
< 40	40	15%
40–50	50	35%
> 50	60	65%

Аналогично было проведено исследование влияния уровней ОПН на риск переломов костей. Пациенты были разделены на три группы: с уровнем ОПН менее 200 нг/мл, 200–250 нг/мл и более 250 нг/мл. Было установлено, что риск переломов значительно возрастает с увеличением уровня ОПН. Согласно данным Таблицы 3, при уровне ОПН более 250 нг/мл частота переломов достигает 60%, что подчеркивает значимость остеопонтина как маркера риска остеопоретических осложнений. Пациенты с повышенными уровнями обоих биомаркеров имели самый высокий риск развития как сердечно-сосудистых событий, так и переломов. Комбинированный анализ показал, что пациенты с уровнем ОПГ >50 ммоль/л и ОПН >214 нг/мл находятся в группе высокого риска по обоим показателям.

Таблица 3 ВЛИЯНИЕ УРОВНЯ ОПН НА РИСК ПЕРЕЛОМОВ

Уровень ОПН (нг/мл)	Количество пациентов	Частота переломов (%)
< 200	45	20%
200–250	55	40%
> 250	50	60%

Из Таблицы 4 видно, что наибольший риск развития как сердечно-сосудистых событий, так и переломов наблюдался у пациентов с высокими уровнями как ОПГ, так и ОПН. Эти данные подчеркивают важность комплексной оценки биомаркеров для прогнозирования осложнений. Корреляционный анализ показал высокую положительную связь между уровнями ОПГ и частотой НСВС (коэффициент корреляции Пирсона r = 0,62, p < 0,001), а также между уровнями ОПН и частотой переломов (r = 0,58, p < 0,001). Многофакторный регрессионный анализ показал, что уровни ОПГ и ОПН остаются независимыми предикторами НСВС и переломов даже после учета таких факторов, как возраст, уровень HbA1c и фракция выброса левого желудочка.

Таблица 4

ВЗАИМОСВЯЗЬ ОПГ И ОПН С КОМБИНИРОВАННЫМ РИСКОМ НСВС И ПЕРЕЛОМОВ

Уровень ОПГ, ммоль/л  Уровень ОПН, нг/мл Количество пациентов НСВС,% Переломы,%

• < 40               < 200                 25             10%        15%

40–50             200–250                35             30%        40%

• > 50               > 250                 50             70%        65%

Обсуждение результатов

Результаты настоящего исследования подтвердили значимость остеопротегерина (ОПГ) и остеопонтина (ОПН) как ключевых биомаркеров в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений и остеопоретических переломов у пациентов с коморбидной патологией, включающей хроническую сердечную недостаточность (ХСН), остеопороз и сахарный диабет 2 типа (СД2). Повышенные уровни этих биомаркеров были ассоциированы с увеличением частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (НСВС) и переломов костей, что свидетельствует о значительной роли ОПГ и ОПН в развитии этих осложнений.

Одним из ключевых результатов исследования стало выявление тесной связи между повышенным уровнем ОПГ и частотой сердечно-сосудистых событий. ОПГ, как известно, играет важную роль в регуляции процессов костного метаболизма, предотвращая избыточную активность остеокластов и тем самым снижая разрушение костной ткани [1]. Однако его роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний была изучена относительно недавно. В предыдущих исследованиях было показано, что ОПГ участвует в регуляции сосудистой кальцификации, ингибируя процессы, сходные с костной минерализацией, но в контексте атеросклеротических бляшек [2].

Наши данные показывают, что у пациентов с уровнем ОПГ более 50 ммоль/л риск НСВС возрастает до 65%, что согласуется с предыдущими исследованиями, которые выявили связь между повышенным уровнем ОПГ и прогрессированием атеросклероза [3]. ОПГ может усиливать воспаление в сосудистой стенке, активируя провоспалительные цитокины и молекулы адгезии, что способствует развитию атеросклеротических бляшек и кальцификации артерий [4]. Таким образом, повышенные уровни ОПГ могут служить как маркером сосудистой кальцификации, так и фактором, способствующим прогрессированию атеросклероза, особенно у пациентов с коморбидными состояниями, такими как остеопороз и СД2.

Ранее проведенные исследования также показали, что ОПГ может быть независимым предиктором смертности у пациентов с ХСН [5]. Это подтверждается нашими результатами, где более высокий уровень ОПГ коррелировал с увеличенной частотой госпитализаций по причине декомпенсации ХСН и случаями внезапной сердечной смерти. Механизмы, лежащие в основе этой взаимосвязи, могут включать прямое влияние ОПГ на эндотелиальную дисфункцию и кальцификацию сосудов, что повышает риск острых коронарных событий и нарушения кровоснабжения миокарда [6].

Остеопонтин является еще одним важным биомаркером, изученным в рамках нашего исследования. Этот белок, являющийся неколлагеновым компонентом костного матрикса, играет ключевую роль в регуляции процессов ремоделирования костей и является маркером активности остеокластов [7]. Наши результаты показали, что высокий уровень ОПН (более 250 нг/мл) ассоциируется с частотой переломов до 60%, что согласуется с данными о его роли в костном метаболизме и воспалении [8]. Известно, что остеопонтин способствует миграции и активации остеокластов, что может усиливать резорбцию костной ткани и приводить к снижению минеральной плотности костей, особенно у пациентов с остеопорозом [9].

Кроме того, остеопонтин играет важную роль в процессах воспаления и регенерации тканей. Повышенные уровни ОПН были обнаружены у пациентов с атеросклерозом, что свидетельствует о его роли в патогенезе сосудистых изменений [10]. ОПН способствует накоплению макрофагов и других воспалительных клеток в местах повреждения сосудов, что может ускорять процессы кальцификации и воспаления в атеросклеротических бляшках [11]. В нашем исследовании высокий уровень ОПН был также связан с повышенной частотой

НСВС, что подчеркивает важность этого биомаркера не только в контексте костных заболеваний, но и сердечно-сосудистых осложнений.

Особый интерес представляет взаимосвязь ОПГ и ОПН в контексте развития как сердечно-сосудистых осложнений, так и остеопоретических переломов. Наши результаты показали, что пациенты с повышенными уровнями обоих биомаркеров (ОПГ > 50 ммоль/л и ОПН > 214 нг/мл) имели наиболее высокий риск как НСВС, так и переломов. Это подчеркивает комплексное действие этих белков на костную и сосудистую системы.

Предыдущие исследования показали, что ОПГ и ОПН могут взаимодействовать в контексте воспаления и кальцификации [12]. ОПН способствует активации остеокластов и увеличивает резорбцию костной ткани, тогда как ОПГ действует как ингибитор остеокластогенеза. В то же время, в условиях воспаления и сосудистой кальцификации оба белка могут усиливать друг друга, способствуя прогрессированию атеросклероза и потере костной массы [13]. В нашем исследовании это подтверждается высокой корреляцией уровней этих биомаркеров с частотой как сердечно-сосудистых событий, так и остеопоретических переломов.

Результаты исследования демонстрируют, что оценка уровней ОПГ и ОПН может быть полезной для ранней диагностики и прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений и остеопоретических переломов у пациентов с коморбидной патологией. Повышенные уровни этих биомаркеров могут сигнализировать о высоком риске как сосудистых, так и костных осложнений, что требует более тщательного мониторинга и возможной коррекции терапии.

Кроме того, наши результаты подчеркивают важность комплексного подхода к лечению пациентов с коморбидной патологией, включающего контроль как за состоянием костной ткани, так и за сердечно-сосудистой системой. Лечение таких пациентов может включать использование препаратов, направленных на снижение воспаления и улучшение костного метаболизма, таких как статины, которые, как известно, снижают риск как сердечнососудистых событий, так и остеопоретических переломов [14].

Несмотря на важные выводы, наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, выборка была ограничена женщинами в постменопаузе, что ограничивает возможность экстраполяции данных на другие группы пациентов, включая мужчин и женщин до менопаузы. Во-вторых, наблюдательный период составил 36 месяцев, что может быть недостаточным для выявления всех долгосрочных последствий изменения уровней ОПГ и ОПН. В дальнейшем рекомендуется проведение долгосрочных проспективных исследований с более широкой популяцией пациентов.

Выводы

Наше исследование подтвердило значимость остеопротегерина и остеопонтина как биомаркеров, связанных с развитием сердечно-сосудистых осложнений и остеопоретических переломов у пациентов с коморбидной патологией. Эти данные могут быть полезны для разработки новых диагностических и прогностических подходов, направленных на улучшение исходов у пациентов с ХСН, остеопорозом и СД2