Патогенетические аспекты рака эндометрия на фоне метаболического синдрома

Томский НИИ онкологии, г. Томск

Согласно мировой статистике, рак эндометрия является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей женской половой системы. В России рак эндометрия занимает третье ранговое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин, аналогичные показатели отмечаются и в Томской области [5, 6, 10, 11, 12, 13].

Основными причинами роста заболеваемости раком эндометрия принято считать не только увеличение продолжительности жизни женщин, увеличение длительности репродуктивного периода, но и значительное увеличение частоты нейроэндокринных расстройств и «болезней цивилизации» [4, 14]. В настоящее время симптомокомплекс, включающий висцеральное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, или сахарный диабет (СД) 2-го типа, артериальную гипертензию и дислипидемию, объединен понятием метаболический синдром (МС). МС является не только фактором риска развития рака эндометрия, но и вовлечен в патогенез данной опухоли посредством влияния на регуляцию ключевых функций, включая пролиферацию и клеточную подвижность опухолевых клеток, апоптоз, метастазирование и ангиогенез [16].

В качестве этиопатогенетических факторов рака эндометрия, а также других гормонозависимых опухолей женской репродуктивной системы рассматривают особенности рецепции и метаболизма эстрогенов, экспрессии транскрипционных и ростовых факторов, особенности функционирования важнейших протеолитических внутриклеточных систем и внеклеточных протеаз [2, 3, 7–10, 15, 17]. Молекулярные механизмы вовлеченности МС в процессы опухолевого роста и опухолевого прогрессирования изучены недостаточно. Влияние МС на опухолевые клетки опосредуется через активацию/инактивацию экспрессии ростовых и транскрипционных факторов, что в комплексе обусловливает активацию или ингибирование множества сигнальных путей, ответственных за процессы пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза, клеточную подвижность и адгезию, формирование инвазивного потенциала. Одним из путей влияния МС на опухолевые клетки может являться система инсулиноподобных факторов роста (система IGFs), включающая инсулиноподобные факторы роста (IGF-I, IGF-II), шесть связывающих инсулиноподобные факторы роста белков (IGFBPs) и тирозинкиназный рецептор инсулиноподобного фактора роста IGF-RI [17]. При наличии МС формируется комплекс гормонально-метаболических нарушений, включающий гипергликемию, гипертриглицеридемию, гиперхолистеринемию, гиперинсулинемию, гиперлептинемию, снижение уровня сывороточного адипонектина и другие нарушения. Причем в отношении экспрессии ростовых факторов, в том числе и системы IGFs, по-видимому, наиболее значимы изменения сывороточного и тканевого уровней лептина и адипо-нектина и их рецепторов (Ob-Ra, Ob-Rb, AdipoR1, AdipoR2) у больных с МС [16].

Молекулярные механизмы прогрессирования рака эндометрия изучены недостаточно. В этом аспекте особого внимания заслуживает изучение механизмов инвазивного роста и рецидивирования. Известно, что процесс опухолевой инвазии достаточно сложен, включает несколько событий, наиболее значимыми из которых являются разрыв или ослабление межклеточных контактов и увеличение клеточной подвижности. Эти изменения являются неотъемлемым компонентом опухолевого прогрессирования [1]. Ремоделирование актинового цитоскелета при участии актинсвязывающих белков (Arp3, фасцина, кофилина, гельзолина, тимозина β-4) с формированием ламелиподий является центральным событием, обеспечивающим клеточную локомоцию. Регуляция экспрессии актинсвязываю-щих белков осуществляется с вовлечением многих сигнальных молекул: через рецептор адгезии CD44, через IGF-RI, через рецепторы транформирующего фактора роста (TGFbeta-RI, TGFbeta-RII), однако при раке эндометрия эти процессы практически не изучены.

Учитывая существенную распространенность МС в общей популяции, среди женщин в постменопаузе, а также продолжающийся рост показателей заболеваемости раком эндометрия как в Российской Федерации, так и в мире в целом, изучение отдельных аспектов патогенеза сочетания рака эндометрия и МС, выявление новых молекулярных факторов прогноза течения рака эндометрия представляются актуальными как с научной, так и с практической точек зрения.

При проведении комплекса исследований выявлена высокая частота МС у больных раком эндометрия (61,7 %). Выявлено, что уровень лептина сыворотки крови был выше у больных раком эндометрия с МС и глубокой инвазией опухоли в миометрий. При наличии цервикальной инвазии уровень лептина снижался. Уровень адипонектина,

МАТЕРИАЛЫ CЕМИНАРА. «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ОНКОЛОГИИ»

наоборот, был выше у больных без МС, его уровень также коррелировал с наличием цервикальной инвазии. Уровень растворимого рецептора лептина (sOb-R) у больных с МС составил 2,64 (2,15– 3,01) нг/мл, без МС – 3,80 (2,83–4,85) нг/мл, p<0,05. Уровень рецепторов адипонектина AdipoR1 и AdipoR2 не зависел от наличия у больных раком эндометрия МС. Уровень AdipoR1 был связан с глубиной инвазии опухоли в миометрий: уровень экспрессии AdipoR1 в опухолевой ткани при поверхностной инвазии или ее отсутствии составил 44,9 (31,1–59,0) нг/мг белка, при глубокой инвазии – 88,3 (64,3–102) нг/мг белка, p<0,05. Уровень адипокинов сыворотки крови и рецепторов адипокинов коррелировал со степенью дифференцировки опухолей. Минимальный уровень рецепторов AdipoR1 и AdipoR2 выявлен в высокодифференцированных опухолях. Выявлен различный спектр корреляционных взаимосвязей между уровнем адипокинов сыворотки крови, экспрессией рецепторов адипокинов и белков системы инсулиноподобных факторов роста в опухолевой ткани у больных раком эндометрия в подгруппах с МС и без МС. Выявлено снижение уровня ак- тинсвязывающих белков кофилина-1, тимозина β-4 и повышение экспрессии Arp3 при гиперплазии эндометрия в сравнении с их экспрессией в ткани рака эндометрия. Уровень экспрессии IGF-RI, TGFβ-RI, кофилина-1 и тимозина β-4 ассоциировался с глубиной инвазии опухоли в миометрий и наличием цервикальной инвазии. У больных раком эндометрия выявлены отрицательные взаимосвязи между экспрессией Arp3 и рецептором адипонекти-на AdipoR2 (r = -0,71 p<0,05), между экспрессией гельзолина и рецептором адипонектина AdipoR2 (r = -0,60 p<0,05), а также между экспрессией тимозина β-4 и сывороточным адипонектином (r = -0,52 p<0,05), что позволяет предположить регуляцию экспрессии этих актинсвязывающих белков через гормон жировой ткани адипонектин и его рецептор.