Патогенетические механизмы гепатотоксичности лекарственных препаратов у плотоядных

Введение . Спектр лекарственных препаратов, оказывающих гепатотоксическое действие, насчитывает около 1000 препаратов, и этот список неуклонно растет. К ним относят антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), цитостатики, салицилаты и другие. Ятрогенные поражения печени могут проявляться от незначительного повышения активности аминотрансфераз до развития печеночной недостаточности с летальным исходом [3, 7, 16].

Кошки и собаки имеют особенности метаболизма ксенобиотиков, которые делают их более чувствительными к побочному действию некоторых лекарств [10]. В научной литературе имеются сведения о гепатотоксическом действии медикаментов у людей [2, 10, 13, 14, 16], свиней [1], собак [18, 21], кур [8]. Данные о токсическом действии на печень медикаментов у плотоядных немногочисленны [6, 21].

Цель исследования : систематизация и обобщение накопленных в научной литературе данных о патогенетических механизмах гепатотоксичности лекарственных препаратов у кошек и собак.

Материал исследования : сведения из источников научной литературы о патогенетических механизмах лекарственного поражения печени у плотоядных.

Результаты исследования . Многочисленными исследователями показано, что лекарственные препараты могут оказывать гепатотоксическое действие у животных [6, 7, 12, 15, 18, 19, 20, 22]. Токсическое действие на печень описано при применении тетрациклинов [8], метронидазола [3], анальгина [6], ацетоминофена [6], метиленовой сини [6], пропофола [6], метоксифлурана [3], парацетамола [6, 20], аспирина [3], кетоканазола [12], гризео-фульвина [3, 7], диазепама [3], фенобарбитала [3, 20], глюкокортикоидов [3], метотрексата, циклоспорина А [3], ивомека [19], оксибендазола [3], мебедендазола [3] и др. [12, 15, 20, 22].

С.Д. Подымова (1998) отмечает, что медикаменты, поражающие печень, делят на две группы: истинные ге-патотоксины, вызывающие облигатные реакции, и гепато-токсины, зависящие от идиосинкразии [14]. А.О. Буеверов (2009) к заведомо токсичным препаратам относит парацетамол, тетрациклины, цитостатики. Поражения печени в этом случае определяются дозой и временем действия лекарств, и они предсказуемы. Реакции гиперчувствительности на препараты – непредсказуемы. Идиосинкразия обусловлена мутацией генов, отвечающих за синтез некоторых ферментов, регуляторов метаболизма ксенобиотиков, рецепторных структур или транспортных белков. У плотоядных реакции идиосинкрации могут вызвать противогрибковые азолы [11], нестероидные противовос- палительные препараты (НПВС) [3], диазепам [3], мета-мизол и др. [20, 21, 22, 23, 24]. По данным Н.И. Левятовой (2008), при применении кетоканазола гепатотоксичность зарегистрирована у одной из 10 000 кошек.

Для понимания гепатотоксичности необходимо иметь представление о механизмах биотрансформации химических соединений в печени. В первую фазу метаболизма ксенобиотиков происходит гидроксилирование, или окисление химических соединений. Вторая фаза включает механизмы биотрансформации метаболитов, а именно – конъюгацию их с глутатионом, глюкуронидами, сульфатами. В фазу эвакуации происходит экскреция ксенобиотиков в желчь или кровь [5].

Е.А. Корнюшенко (2013) пишет, что у кошек снижена активность некоторых глюкуронилтрансфераз. Если вещество не подвергается метаболизму, оно накапливается и может вызвать гепатотоксическое действие. Однако не все препараты, метаболизирующиеся глюкуронизацией, токсичны для кошек. Это зависит от того, какая конкретно глюкуронилтрансфераза требуется для биотрансформации препарата, от наличия других путей метаболизма. Метаболизируются глюкуронизацией парацетамол, аспирин и другие препараты.

Недостаток n-ацетилирования, имеющий место при метаболизме препаратов у собак, может вызывать предрасположенность к сульфаниламидной токсичности. Отмечены поражения печени у собак при применении сульфадиазина, сульфадиметоксина [10]. При окислении препаратов данной группы у собак образуется гидроксиламин, оказывающий токсическое действие [26].

Особая структура гемоглобина кошек (большое количество сульфгидрильных групп) делает его более чувствительным к окислению при приеме парацетамола, метиленовой сини, пропофола. На фоне гемолиза снижается потребление гепатоцитами кислорода и образуется большое количество продуктов разрушения эритроцитов, что приводит к отеку и некрозу гепатоцитов [21].

Некоторые препараты, в том числе кетоканазол, могут ингибировать Р-гликоперотеины, обеспечивающие выведение ксенобиотиков, что вызывает задержку их в организме и развитие гепатотоксического действия [9, 14].

По данным А.И. Буторовой (2010), поражения печени чаще возникают при пероральном приеме препаратов, чем при парентеральном введении [4]. Предрасполагающими факторами к развитию лекарственных гепатопатий являются превышение дозы, полипрагмазия, заболевания печени [12, 13,14, 25].

Ш. Сентер (2004) описывает развитие печеночной недостаточности на фоне липидоза печени у кошек при применении диазепама и кетоканазола [15].

Д. Бут (1990) отмечает, что введение мелоксикама приводит к повышению уровня билирубина у 45 %, а ка-профена – у 24 % кошек.

Проведенные нами исследования показали, что применение собакам четыреххлористого углерода, который ранее применяли в качестве антгельминтика, приводит к повышению уровня малонового диальдегида, что свидетельствует об активации свободно-радикального окисления [18].

Ятрогенные поражения печени могут протекать по типу цитолиза и холестаза [9]. Цитолитический эффект, характеризующийся повышением активности аминотрансфераз, описан при использовании азитиоприна, фенобарбитала, тетрациклина [24, 25]. В наших исследованиях данный эффект развивался при введении четыреххлористого углерода и характеризовался повышением активности АЛТ на 5-е сутки опыта в 3,7 раза, на 10-е сутки – в 9,2 раза и АСТ – в 3,8 и 6,3 раза соответственно [18]. Холестатический эффект, проявляющийся повышением уровня билирубина, ЩФ и ГГТ может вызывать применение противогрибковых препаратов, НПВС, фенобарбитала, триметоприма, сульфаметоксазола, эритромицина, ивомека [18, 27].

У плотоядных ятрогенные поражения печени проявляются апатией, анорексией, саливацией, рвотой, болями в животе и диареей [8, 19, 20, 21,25, 26].

Диагноз «лекарственное поражение печени» является в большинстве случаев диагнозом исключения. Необходимо провести тщательный сбор анамнеза, выяснить интервал между появлением симптомов болезни и приемом препаратов, провести клиническое, ультрасонографическое исследование печени и биохимическое исследование крови животных [14].

Заключение . Таким образом, на основании анализа, систематизации и обобщения данных о патогенетических механизмах гепатотоксического действия лекарственных препаратов можно сделать следующее заключение.

Ятрогенные гепатопатии у плотоядных могут быть вызваны препаратами прямого токсического действия и в результате идиосинкразии, протекать с явлениями цитолиза и холестаза. В патогенезе лекарственных поражений печени определенную роль играет активация процессов свободно-радикального окисления липидов, продукты которого вызывают развитие цитотолиза гепатоцитов. Особенностями метаболизма ксенобиотиков у кошек является снижение процессов глюкуронизации и особая структура гемоглобина, у собак – отсутствие процессов ацетилирования ксенобиотиков.