Патогенетическое обоснование и результаты комплексной терапии рака эндометрия с использованием ингибиторов ароматазы

Известно, что эстрогены стимулируют рост и метастазирование опухолей эндометрия. Фермент синтеза эстрогенов – ароматаза – выявляется в 58– 100 % опухолей эндометрия [1, 9, 15], что, по-види-мому, обусловливает высокий локальный синтез эстрогенов. Ингибиторы ароматазы оказывают значительный антипролиферативный эффект в отношении некоторых клеточных линий рака эндометрия (РЭ), что обусловлено не только подавлением активности ароматазы, но и индукцией апоптоза [14]. На основании этих наблюдений можно сделать предположение о целесообразности назначения ингибиторов ароматазы больным РЭ.

Данные метаанализа многоцентровых рандомизированных исследований показали неэффективность адъювантной гормонотерапии прогестинами в комплексном лечении больных в плане повышения без-рецидивной и общей выживаемости [6, 11]. Клинические исследования по использованию ингибиторов ароматазы в комплексном лечении больных РЭ единичны (неоадъювантная гормонотерапия ингибиторами ароматазы как компонент комбинированного лечения больных РЭ с I–II стадиями, ингибиторы ароматазы в лечении запущенных и метастатических форм РЭ), что не позволяет сделать корректные выводы об их эффективности [8, 12, 13]. У больных РЭ частота рецидивов после традиционных методов лечения достигает 30–34 % при I–II стадиях заболевания и 41 % при III стадии [2, 3, 7, 10]. В связи с этим актуальной является разработка новых подходов к лечению этой патологии. На основании полученных данных о наличии группы больных РЭ с высокой активностью ароматазы в опухоли был обоснован и апробирован новый способ лечения резектабель-ных форм РЭ.

Метод включал хирургический этап в стандартном объеме оперативного лечения при РЭ, анализ активности ароматазы в удаленном опухолевом материале радиометрическим методом по описанной ранее методике, дистанционную гамма-терапию на область малого таза и зону регионарного лимфооттока в стандартном режиме фракционирования, РОД 2,0 Гр, 5 раз в нед до суммарной очаговой дозы 44– 46 Гр и послеоперационную (адъювантную) гормонотерапию ингибитором ароматазы – анастрозолом («Аримидекс», фирмы Astra Zeneca) в дозировке 1 мг в день однократно в непрерывном режиме в течение 6 мес после окончания хирургического и лучевого этапов лечения. Адъювантная гормонотерапия анастрозолом назначалась больным, у которых активность ароматазы в опухоли была выше порогового значения 7 фмоль андростедиона/мг белка в час, независимо от рецепторного статуса.

Клиническая апробация предлагаемого способа лечения проведена у 19 больных РЭ с IB–III стадией заболевания по международной классификации FIGO (ВОЗ, 1992), средний возраст составил 57,0 ± 2,2 года. Для изучения эффективности разработанного метода лечения была сформирована контрольная группа, в которую вошли 64 больных РЭ с IB–III стадией заболевания, получивших стандартное комбинированное лечение с дистанционной гамма-терапией в послеоперационном периоде в СОД 44–46 Гр (30 пациенток), либо, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (наличие клеток опухоли по линии вагинальной резекции), курс сочетанной лучевой терапии – у 34 пациенток. По основным клинико-морфологическим характеристикам (средний возраст, соотношение возрастных периодов, стадий заболевания, гистологического типа и степени дифференцировки опухолей) контрольная группа соответствовала основной группе.

Активность ароматазы определяли в образцах ткани РЭ, которые забирали во время операций и хранили в жидком азоте до исследования. Активность ароматазы оценивалась по образованию тяжелой воды из меченного тритием в 1в-положении андростендиона в описанной ранее модификации [4]. Cчет радиоактивности производили на тритиевом канале жидкостного сцинтилляционного счетчика MICROBETA (Perkin Elmer, США). Для определения уровня рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) образцы РЭ гомогенизировали в жидком азоте до порошкообразного состояния. Порошок экстрагировали 6–8-кратным объемом 10 mM Tris-HCl буфера с 1,5 mM ЭДТА и 0,5 mM дитиотрейтола, содержащего 10 % глицерина (рН=7,4). Гомогенат центрифугировали 30 мин при 105000g и 40С. Цитозоль использовали для определения ER и PR радиолиганд-ным методом [5]. Белок в пробах определяли по методу Lowry.

Статистическая обработка результатов выполнена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Результаты представлены в виде M±m, где M – среднее выборочное, m – ошибка среднего. Оценка эффективности комбинированного лечения больных РЭ с адъювантной гормонотерапией ингибиторами ароматазы, включая двухлетнюю общую и безрецидивную выживаемость, проводилась с использованием метода Каплана-Майера. Достоверность различий оценена по лонк-ранговому критерию.

Клинико-морфологическая характеристика пациенток основной группы, а также рецепторный статус опухолей представлены в таблице.

Таблица

Клинико-морфологическая характеристика больных РЭ, получивших адъювантную гормонотерапию анастразолом

Показатели	Число больных	%
Стадия заболевания : IB,C	14	73,7
II	3	15,8
III	2	10,5
Гистологический тип: Эндометриоидные карциномы	15	78,9
Неэндометриоидные карциномы	4	21,1
Степень дифференцировки: Высокая	5	26,3
Умеренная	9	47,4
Низкая	5	26,3
Рецепторный фенотип опухоли : ER+PR+	8	42,1
ER+PR-	6	31,6
ER-PR-	3	15,7
Не определялся	4	21,6

Рецепторный фенотип рака ER+/PR+ выявлен у 42 % больных, ER-/PR- – у 15,7 %, ER+/PR- – у 31,5%, рецепторный фенотип не определялся у 4 больных (21 %). Включение в исследование больных РЭ с ре-цепторотрицательными опухолями обусловлено тем, что противоопухолевый эффект ингибиторов ароматазы может опосредоваться через активацию апоптоза, возможно, без изменения уровней рецепторов эстрогенов и их связывающей способности [14]. Анализ экстрагенитальной патологии в основной группе показал, что наиболее часто встречались ожирение (62 %), гипертоническая болезнь (48 %) и хроническая венозная недостаточность нижних конечностей (16 %).

Переносимость 6-месячного курса адъювантной терапии анатрозолом была удовлетворительной, не отмечено существенного неблагоприятного влияния препарата на показатели общего анализа крови и показатели свертывающей системы. Основными побочными эффектами были приливы легкой степени тяжести, которые наблюдались в 32 % и не требовали дополнительной коррегирующей терапии. Из редко встречающихся осложнений, частота которых не превышала 5–15 %, – слабость, анорексия, головная боль, единичные эпизоды повышения артериального давления, суставная боль, бессонница, субфебрильная температура. Эти осложнения не требовали назначения дополнительной медикаментозной терапии

Клинические примеры:

Больная К., 70 лет. Поступила в ГУ «НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН» с диагнозом низкодифференцированный РЭ. Из анамнеза: в течение одного месяца беспокоят кровянистые выделения из половых путей на фоне менопаузы 15 лет. Из сопутствующей патологии: прогрессирующая ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь II ст., хронический холецистит в стадии ремиссии. Проведено комплексное обследование: данных за отдалённые метастазы не получено.

22.01.02 выполнена операция экстирпация матки с придатками. Интраоперационно отмечалось наличие просовидных высыпаний размером до 1 мм на поверхности матки. Гистологическое заключение удалённой опухоли: на фоне железисто-кистозной гиперплазии – низкодифференцированная аденокарцинома с глубокой инвазией в миометрий. В удалённой опухоли радиометрическим методом была определена активность ароматазы, которая составила 9 фмоль андростендиона /мг белка в час.

Н.В. БОЧКАРЕВА, Л.А. КОЛОМИЕЦ, И.В. КОНДАКОВА, А.Б. МУНТЯН

Послеоперационный период протекал без осложнений. С 18.02.02 по 27.02.02 проведён курс послеоперационной дистанционной гамма-терапии (ДГТ) на область малого таза и зону регионарного лимфооттока в стандартном режиме фракционирования, РОД 2,0 Гр, 5 раз в нед до СОД 46 Гр. С 1.03.02 в адъювантном режиме начата гормонотерапия ингибитором ароматазы анастрозолом («Аримидекс» фирмы Astra Zeneca) в дозе 1 мг в сутки, которую больная получала непрерывно в течение 6 мес. Переносимость препарата была удовлетворительной.

Больная наблюдается в НИИ онкологии в течение 42 мес. Данных за прогрессирование заболевания не получено.

Больная Г., 52 лет. Поступила в ГУ «НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН» с диагнозом умереннодифференцированная аденокарцинома. Из анамнеза: больную стали беспокоить кровянистые выделения из половых путей на фоне отсутствия менструаций в течение 1 года. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ФК I на фоне гипертонической болезни II ст. Проведено комплексное обследование: данных за отдалённое метастазирование не получено.

10.06.03 выполнена операция экстирпация матки с придатками. Гистологическое заключение удалённой опухоли: железисто-папиллярная умереннодифференцированная аденокарцинома эндометрия с инвазией в миометрий до 0,3 см. В удалённой опухоли радиометрическим методом была определена активность ароматазы, которая составила 45,51 фмоль андростендиона /мг белка в час.

Послеоперационный период протекал без осложнений. С 12.07.02 по 26.08.02 проведен курс послеоперационной ДГТ на область малого таза и зону регионарного лимфооттока в стандартном режиме фракционирования, РОД 2,0 Гр, 5 раз в нед до СОД 47 Гр.

С 1.03.02 в адъювантном режиме начата гормонотерапия анастрозолом в дозе 1 мг в сут, которую больная получала в течение 6 мес. На втором мес приема ана-стразола у больной появились жалобы на приливы до 4–5 раз в сутки, слабость, нестабильность артериального давления, но к 4-му мес частота приливов уменьшилась до 2 раз в сутки. К окончанию курса больная жалоб не предъявляла.

Больная наблюдается в НИИ онкологии в течение 35 мес. Данных за прогрессирование, рецидив заболевания не получено.

Больная Р, 60 лет поступила в ГУ «НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН» с диагнозом умереннодифференцированная аденокарцинома эндометрия. Из анамнеза: на фоне менопаузы 12 лет у больной появились кровянистые выделения из половых путей, тянущие боли в низу живота. Сопутствующая патология: сахарный диабет II типа, субкомпенсация, гипертоническая болезнь II cт., хронический холецистит в ст. ремиссии, ожирение II ст. При комплексном обследовании данных за отдалённые метастазы не получено.

24.01.03 выполнена операция экстирпация матки с придатками. Гистологическое заключение удалённой опухоли: умереннодифференцированная аденокарцинома эндометрия с метастазами в маточные трубы, левый яичник. Послеоперационный период протекал без осложнений. С 03.03.03 по 16.04.03 проведен курс послеоперационной ДГТ на область малого таза и зону регионарного лимфооттока в стандартном режиме фракционирования, РОД 2,0 Гр, 5 раз в нед до СОД 50 Гр.

В удалённой опухоли радиометрическим методом была определена активность ароматазы, которая составила 5,25 фмоль андростендиона /мг белка в час. С учётом низкого уровня активности ароматазы в опухолевой ткани гормонотерапия ингибитором ароматазы анастрозолом не проводилась. В последующем больная наблюдалась в НИИ онкологии. На 24-м мес наблюдения было выявлено объёмное образование в области послеоперационного влагалищного рубца до 0,5 см в диаметре, а также увеличенные парааортальные лимфоузлы. Проведена пункционная биопсия образования в области влагалищного рубца. Гистологическое заключение: метастаз умереннодифференцированной аденокарциномы. На область рецидивной опухоли и метастазов была проведена гамма-терапия.

Все пациентки основной и контрольной групп находились на диспансерном учете в поликлиническом отделении клиник ГУ «НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН» и регулярно обследовались в течение первых двух лет, в дальнейшем – один раз в шесть мес. При отсутствии больной в контрольные сроки обследования данные о ее состоянии запрашивали у родственников или в лечебных учреждениях. Средний срок наблюдения за пациентками основной группы составил 30 мес, причем 24 мес наблюдались 94,8 % пациенток. Средний срок наблюдения за пациентками контрольной группы составил 36 мес, 24 мес наблюдались 92,3 % пациенток.

При оценке 2-летней безрецидивной выживаемости по методу Каплана - Майера у больных, пролеченных предлагаемым способом, этот показатель составил 89,8 ± 3,7 %, в контрольной группе – 68,8 ± 1,68 % (p<0,05). Общая 2-летняя выживаемость у больных основной группы составила 100,0 ± 3,7 %, контрольной – 86,1 ± 1,76 % (p>0,05).

Таким образом, положительный эффект в лече- нии резектабельных форм РЭ достигается включением в схему адъювантной гормонотерапии ингибитора ароматазы анастрозола в дозе 1 мг в день однократно в непрерывном режиме в течение 6 мес у больных с активностью ароматазы в опухоли 7 фмоль андростендиона /мг белка в час и более после окончания хирургического и лучевого этапов лечения. При данном комплексном способе лечения больных РЭ значительно снижается уровень местных рецидивов заболевания в первые 2 года жизни после установления диагноза при сохранении высокого уровня качества жизни, вследствие минимального количества осложнений гормонотерапии.