Патогенетическое обоснование коррекции гемостатических сдвигов на фоне контрацептивных гормональных систем

Сложившиеся социокультурные особенности на современном этапе ограничивают женщину в возможности выполнить свой биологический сценарий [1]. В XXI веке у женщины за репродуктивный период жизни наблюдают 400-450 менструальных циклов, это примерно в 3 раза больше, чем у предшествующих поколений [22]. Таким образом, современная женщина постоянно испытывает значительную функциональную нагрузку на яичники, что постепенно истощает физиологические возможности и разбалансирует гормональную регуляцию циклических процессов в репродуктивной системе [25]. В результате, когда женщина создает семью и готова позволить себе паузу для деторождения овариальный резерв может оказаться качественно и количественно недостаточным для быстрого и успешного зачатия, включая вспомогательные методы репродукции [2, 3, 26]. Кроме того, прерывания незапланированных беременностей и их осложнения наносят значительный вред репродуктивному здоровью [10, 12, 18]. Именно в отступлении от сформированной репродуктивной программы кроется одна из ведущих причин глобального роста гинекологической заболеваемости во всем мире [7, 16]. В первую очередь это относится к гиперпластическим, предопухолевым и опухолевым болезням [15, 23]. Последствия репродуктивного диссонанса 21 века во многом предотвратимы, если на период, когда пара не планирует деторождение гипоталамо – гипофизарно-яичниковая ось будет надежно стабилизирована методами гормональной контрацепции (ГК) [1, 19] . Доказано, что ГК способна не только регулировать фертильность, снижая количество абортов и их осложнений, но и обладает значительным спектром ценных влияний [24]. Благодаря высокими контрацептивными, профилактическими и лечебными эффектами ГК, число женщин, выбирающих данный метод ежегодно возрастает в мире и в России. Во всем мире наиболее эффективными признаны методы, минующие желудочно-кишечный тракт и не требующие ежедневного контроля приема [21], независящие от организованности пациентки и ком-плаентности. В англоязычной литературе их относят к Long-ActingReversibleContraception сокращенно (LARC) – пролонгированные обратимые контрацептивы (используются не чаще 1 раза в месяц). В настоящее время метод объединяет безгормональные, комбинированные эстроген-гестагенные (короткого действия), чисто гестагенные (длительного действия) контрацептивные средства. Их применяют трансдермально, подкожно, интравагинально и внутримышечно. Наиболее распространенные представители гормональной LARC контрацепции в России: влагалищная ультрамикродозированная эстроген-гестагенная («Но-ваРинг»), внутриматочнаягестагенная системы («Ми-рена»), подкожный гестагенный имплантат («Импла-нон»). Далее в нашей работе термин LARC обьединяет «Мирена», «НоваРинг», «Импланон». Не нужно забывать и о побочных эффектах и осложнениях использования ГК. Самые грозные из них – тромбозы и тромбоэмболии. Риск их, возрастает в 2-7 раз на фоне длительного использования [8, 11, 14, 20]. Между системой гемостаза и процессами перекисного окисления липидов (ПОЛ) имеется тесная взаимосвязь [4, 5, 6]. Немногочисленные данные свидетельствуют о влиянии оральных эстрогенов и гестагенов на интенсивность ПОЛ [13] .

Цель исследования: оценить лечебные преимущества, влияние на систему гемостаза, активность процессов липидпероксидации и антиоксидантную защиту крови у женщин на фоне использования гормональной LARC-контрацепции – эстроген - гестагенного интравагинального кольца (15 мкг этинилэстра-диола и 120 мкг этоногестрела в сутки), внутриматоч-ной гестагенной системы (20 мкг левоноргестрела в сутки) и подкожного гестагенного имплантата (60-70 мкг этоногестрела в сутки).

Материалы и методы исследования. На базе Университетской многопрофильной клиники и отдела научных исследований ГОУ ВПО ТюмГМУ Минздрава РФ С обследовано 210 женщины в возрасте от 18 до 50 лет: 75 женщин использовали интравагинальное кольцо, 90 женщин применяли внутриматочную систему, 45 – подкожную. В каждой группе 25 женщин на фоне LARC дополнительно получали комплекс ви-таминов-антиоксидантов «Селмевит» по 1 таблетке 1 раз в день, через 30 дней. Исследование крови проводилось до начала использования LARC с 21 по 24 день менструального цикла и через 1, 3, 6, 12 циклов использования гормональной контрацепции. В крови определяли общее количество тромбоцитов (ТЦ) и тромбоцитарные индексы с помощью автоматического гематологического анализатора МЕК – 6.400 J-К (Япония), время агрегации тромбоцитов используя визуальную методику и реагенты фирмы “Технология стандарт“, агрегационную функцию тромбоцитов оценивали с использованием АДФ как индуктора агрега- ции в конечной концентрации 5 мкмоль/л (согласно инструкции фирмы призводителя) с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов АЛАТ2 «Биола» (Россия). Коагуляционное звено гемостаза изучали с помощью коагулометра «Оль-векс» (Россия). Для учета международного индекса чувствительности тромбопластина (МИЧ) возводили ПОв степень МИЧ, указанную на маркировке, и рассчитывали международное нормализованное отношение (МНО). Тромбиновое время (ТВ) определяли на гемокоагулометре «TROMB-4» (Россия), растворимые комплексы фибринмономеров (РФМК) – количественным вариантом фенантролиновоготеста [11]. Интенсивность ЛПО устанавливали по содержанию липидпероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта: в эритроцитах спектрофотомет-рически-малоновогодиальдегида (МДА). Активность антиоксидантной системы кровиоценивали по активности глутатион-S-трансферазы плазмы крови (спектрофотометрия), и по содержанию в плазме витамина А (мкг/мл), устанавливаемому флюорометрически (флуориметр "Квант 9"). Для статистической обработки результатов использовали пакет программ Statistica 6.0.

Результаты исследования. В группе, использующих интравагинальную LARC оказались преимущественно молодые женщины – средний возраст составил 23,0±5,0 лет, внутриматочную LARC использовали преимущественно женщины, средний возраст которых - 42,3±5,8 лет, подкожную LARC - 34,5±9,5 лет. При исследовании сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза установлено, что на фоне ВМС и имплантата количество и время агрегации тромбоцитов достоверно не изменялось, в отличие от кольца, где наблюдалась тенденция к увеличению количества тромбоцитов (рисунок 1) и повышение степени агрегации в 3 и 6 циклах, а также укорочение времени достижения максимальной агрегации уже после 3 цикла и оставалось укороченным к концу года, в то время как на фоне ВМС его укорочение отмечалось лишь к концу 12 цикла (рис. 2).

При использования всех исследуемых LARC наблюдается прирост тромбоцитарных факторов Р3 (рис. 3.1) и Р4 (рис. 3.2). На фоне ВМС – Р3 увеличился на 23%, 25% и 34% после 1, 3 и 6 циклов соответственно, а после 12-ти циклов на 67%; Р4 – на 96% к 12 циклу.

Рис. 1. Количество тромбоцитов(*10 /л) на фоне LARC.

Рис. 2. Скорость агрегации (%) тромбоцитов на фоне LARC.

На фоне использования «НоваРинг» - концентрация Р3 выросла на 20%, 32% и 36%, а Р4 на 47%, 46,5% и 55% после 1, 6 и 12 циклов соответственно.

Рис. 3.1. Уровень Р3 (с) на фоне LARC

Рис. 3.2. Уровень Р4 (с) на фоне LARC

МНО в группе с эндовагинальной LARC уже с 1 цикла достоверно снижалось на 18%, в отличие от использования ВМС «Мирена», где изменений не было. Постепенно с увеличением продолжительности использования ВМС возрастает уровень РФМК, на фоне кольца с 1 цикла их концентрация возрастает в 3 раза по сравнению с состоянием до использования, на фоне имплантата РФМК увеличивается только к концу первого года использования (рис. 4).

■ Мирена      ■ НоваРинг

Импланон

Рис. 4. Уровень РФМК (г/л).

Взаимосвязанными с гемостатическими сдвигами оказались процессы ПОЛ и состояние антиоксидантной системы крови на фоне LARC: количество МДА выросло – на 183% в 1 цикле, на 71% к 12 циклу на фоне «НоваРинга», в те же циклы использования на 44 и 71% на фоне «Мирены» (рис. 5).

■ Мирена без селм

■ НоваРинг без селм

Импланон без селм

■ Мирена с селм

■ НоваРинг с селм

■ Импланон с селм

Рис. 5. Состояние липидпероксидации (отклонение в % от состояния до использования). Уровень малоново-годиальдегида.

Антиоксидантный    фермент    глутатион-S- трансфераза (Г-S-T) снижался на 73%, 54%, 60% после 1, 3 и 12 циклов соответственно. А концентрация витамина-антиоксиданта А снижалась с 34% до 70%-на фоне кольца. На фоне ВМС - снижение Г-S-Т на 80% (рис. 6). В группе женщин, дополнительно к LARC, которые получали комплекс витаминов - антиоксидантов «Селмевит» истощение антиоксидантной системы не наблюдалось, активность ПОЛ была ниже, а гемостатические сдвиги были выражены в меньшей степени, чем у женщин, не использующих «Селмевит».

Выводы. Гормональная LARC-контрацепция сопровождается активацией ПОЛ, истощением антиок- сидантной системы и сопряженной с этими процессами активацией сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза. Дополнение гормональной LARC приемом витаминов-антиоксидантов Сел-мевит по 1 капсуле 1 раз в сутки в течение 30 дней через 30 дней ограничивает ПОЛ, истощение антиоксидантной защиты и гемостатические сдвиги, возникающие на фоне препаратов половых стероидов, что расширяет лечебные возможности и повышает безопасность использования пролонгированных гормональных систем, снижая риск тромботических осложнений. Эстроген-гестагеннаяинтравагинальная LARC обладает большим, чем чисто-гестагенная ВМС тромбофили-ческим влиянием, ее рекомендуется использовать молодым женщина репродуктивного возраста, не имеющим других генетических и внешних факторов риска тромбозов.    Внутриматочную    левоноргестрел содержащую LARC можно использовать и в репродуктивном и в пременопаузальном возрасте, женщинам выполнившим репродуктивную функцию хотя бы 1 раз, в том числе и при наличии других факторов риска тромбоза. Подкожный имплантат с этоногестрелом возможно применять без ограничений вне зависим-рости от выполнения репродуктивной функции в анамнезе и репродуктивных планов женщины, имеющим другие факторы риска тромбозов. Все гормональные LARC необходимо рекомендовать после тщательного консультирования, учитывая противопоказания и международные медицинские критерии приемлемости назначения контрацепции. На фоне использования гормональной LARC целесообразно проводить динамическое наблюдение за системой гемостаза, особенно в первые 6 месяцев ее использования, наиболее информативными являются параметры сосудистотромбоцитарного звена (агрегатограмма) и уровень РФМК. В результате проведенных научных исследований разработан и получен Патент «Способ профилактики оксидативного стресса на фоне гормональной контрацептивной рилизинг-системы», а также Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Определение риска тромботических осложнений и индивидуальный подбор гормональной контрацепции RiskEval [9, 17].