The pathogenesis of reproductive disorders in women suffering from morbid obesity

Актуальность проблемы

Одной из наиважнейших проблем XXI века является тема избыточного веса и ожирения. Данная проблема касается всех независимо от возраста, статуса, социального положения и места проживания. По прогнозам ВОЗ если в 2007 году было зарегистрировано 523 млн. людей, страдающих ожирением, то к 2025 году ровно половина населения будет иметь избыточный вес [115]. По данным эпидемиологического контроля две трети населения американского континента страдает ожирением различных степеней и стоит отметить, что именно избыточный вес является причиной преждев-

• ^a E-mail: il.elagin@gmail.com

• ^b E-mail: omekan@mail.ru

• ^c E-mail: harnas@mail.ru

• ^d E-mail: mbax999@yandex.ru

• ^e E-mail: toktarly@yandex.ru

• ^f E-mail: romanorekhovv@ya.ru

ременной смерти около трехсот тысяч американцев в год [102]. Эксперты ВОЗ признали избыточный вес и ожирение основными факторами риска преждевременной смертности в мире в целом, являясь ежегодно причиной смерти 3,4 миллиона взрослых.

В европейских странах до 40% взрослого населения также страдает избыточным весом. Так по результатам эпидемиологических исследований, ИМТ выше 25 кг/м² отмечается у половины населения Великобритании (51%), Германии (50%), почти у половины населения Испании, Италии, стран Восточной Европы и у четверти населения Франции. Так нужно отметить, что большей степени ожирение характерно для женщин, особенно старших возрастных групп [25,49,104]. Что касается России, предполагается, что ожирение отмечается у 30% взрослого населения. Данная проблема также актуальна для стран Восточного региона [75,89]. Несмотря на то , что данная статистика к сожалению не является на данный момент идеальный в связи с тем, что зачастую клиницистами не уделяется должного внимания данной проблеме как основной, данные показатели свидетельствуют, что распространенность ожирения в мире в настоящее время имеет характер пандемии [27,41,35,49,73,95,96].

Избыточный вес является одной из серьезнейших медико-социальных и экономических проблем нашего общества. Ожирение – хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме, результат длительного нарушения энергетического баланса, когда поступление энергии в организм с пищей превышает его энергетические траты [34]. Данная проблема является серьезной угрозой для состояния общественного здоровья из-за повышенного риска сопутствующих заболеваний, в совокупности приводящих к ранней потере трудоспособности. Ожирение играет огромную роль для здоровья и качества жизни женщин детородного возраста, являясь серьезным фактором риска в первую очередь сахарного диабета 2 типа (СД II типа), а также сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, патологии опорно-двигательной и пищеварительной системы, а также репродуктивной дисфункции не только у женщин, так и у мужчин. Нужно отметить, что ожирение приводит к СД II типа в 80% случаев и более, в 23% случаев ассоциировано с ишемической болезнью сердца и до 40% случаев с некоторыми видами онкологических заболеваний [41,9,23,32].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) использует термин «морбидное ожирение» применительно к пациентам с ИМТ > 40 [World Health Organisation. Obesity: preventing and managing the global epidemic. 1997, Geneva:WHO]. Согласно определению Национального института здравоохранения США (NIH) морбидным считается ожирение при ИМТ ≥ 35 и наличии серьезных осложнений, связанных с ожирением, и ожирение при ИМТ > 40 вне зависимости от наличия осложнений [72,20,68].В число осложнений или заболеваний, ассоциированных с ожирением, и его негативными последствиями являются [115,94,78,87]: сахарный диабет 2 типа, ишемическая болезнь сердце, злокачественные опухоли отдельных локализаций, недостаточность кровообращения, артериальная гипертензия, синдром обструктивного апноэ, остеоартрозы, желчно-каменная болезнь, неалкогольный стеатогепатит, психологическая и социальная дезадаптация и репродуктивные нарушения.

К сожалению, по сегодняшний день этиология ожирения и метаболического синдрома до конца не установлена. Ожирение рассматривается как единый статичный набор боль- шого количества различных клинических признаков, развивающихся под воздействием неблагоприятных факторов внешней среды у генетически предрасположенных к инсули-норезистентности лиц [24,40,59,61,76,91,100,103 ].

Одними из важнейших факторов риска развития морбидного ожирения является отдельная группа поведенческих факторов, таких как в первую очередь нездоровое питание с употреблением высококалорийных продуктов и отсутствие физической активности, а также табакокурение, чрезмерное употребление алкоголя, факторы коморбидных состояний таких как – повышенное повышенный уровень сахара в крови, повышенный уровень липидов в крови, артериальное давление. Также нужно отметить, что такие факторы как пол, коэффициент интеллекта, возраст, наследственная предрасположенность также имеют немалое значение в развитии данного состояния. [50, 29,74,113].

Необходимо отметить, что для репродуктивного здоровья женщин фертильного возраста ожирение и метаболические нарушения, сопровождающие его, являются факторами риска осложнений беременности и последующих родов, перинатальной патологии, бесплодия, рака молочной железы, гиперпластических процессов, рака яичников, рака эндометрия [16,37,53,47,57]. Репродуктивные нарушения у данной когорты пациенток может иметь множество масок.

У одних единственным симптомом может быть только бесплодие, хотя при этом менструальная функция может сохраняться, не реже встречается среди пациенток с морбидным ожирением СПКЯ с различным спектром менструальных расстройств, у других пациенток, напротив, наблюдается генитальный инфантилизм с гипофункцией яичников, проявляющаяся олигоменореей, опсоменореей или аменореей [3,18,37,54,58]. Общеизвестно, что наступление менархе и в целом репродуктивная функция любой женщины неизбежно напрямую зависит от критической массы жировой ткани. Нарушения репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста, по мнению многих исследователей являются отнюдь не первичными, а лишь следствием тех метаболических расстройств, которые происходят в организме в следствие избыточного накопления жировой ткани, обусловленной ожирением [2,14,17,28,33].

Доказано, что снижение массы тела у женщин с ожирением всего лишь на 10-15% уже приводит к восстановлению менструальной функции [6,8,24,48].

На протяжении последних нескольких лет в научном обществе абсолютно пересмотрено отношение к жировой ткани, как абсолютно инертной метаболически и являющейся всего лишь энергетическим депо. На сегодняшний день жировая ткань рассматривается как диффузная эндокринная железа способная секретировать определенный ряд гормонов и биологически активных веществ, обладающая эндокринной, аутокринной и паракринной функциями, что в свою очередь оказывает влияние на направленной метабо- лических процессов в тканях и различных системах органов либо напрямую, либо вторично через нейроэндокринную систему, участвуя во взаимодействии с гормонами гипофиза, инсулином и катехоламинами [1,22,38,44,56]. Однако нужно отметить, что в дополнение к этому активно изучается и определена роль жировой ткани напрямую в генезе ожирения и в последствии, связанных с ним, осложнений.

На сегодняшний день уже установлены вещества, выделяемые непосредственно жировою тканью такие как гормоны (лептин, эстрон, ангиотензиноген, резистин), цитокины (фактор некроза, опухолей-а, интерлейкин-6), протеины (протеин, стимулирующий ацетилирование, ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), комплемент, адипонек-тин), регуляторы липопротеинового метаболизма, простациклин, СЖК [13,61,80,79,84,111]. Однако для большинства из них физиологическая роль до конца не изучена.

Поскольку общеизвестно, что расстройство обменных процессов приводит к определенным нарушениям менструальной функции с момента становления менархе и активном репродуктивном возрасте, значение ожирения в нарушении фертильности неимоверно велико [2,37,58,48,31]. Но на данном этапе воздействие, которое в действительности оказывают лептин и грелин в реализации репродуктивных нарушений, не изучено, и окончательного представления о патогенезе нарушений менструальной функции у пациенток с ожирением нет. Однако на данный момент доказано, что гормональная функция адипоцитов различной локализации различна, наиболее агрессивным является висцеральный жир, так как именно в нем наиболее выражены как метаболические, так и кардиоваскулярный расстройства в результате наиболее активного липогенеза, особенности выработки ИАП-1 и лептина этой области жировой клетчатки [84,20,56,82,]. Повышения активности 11-Р-гидроксисте роиддегидрогеназы в жировых клетках сальника повышает превращение неактивного кортизона в кортизол, который в свою очередь оказывает местное воздействие, усиливая адипогенез в висцеральных депо [99]. Жировая ткань содержит (33-рецепторы, от количество которых определяет липолиз и адаптивный термогенез, то есть расход энергии, однако с возрастом, ввиду уменьшения количества бурой жировой ткани, уменьшается число и чувствительность р 3-рецепторов [11,92].

В патогенезе ожирения предполагается мутация генов, кодирующих образование Рг (влияют на жировой обмен в белой жировой и мышечной ткани) и рз -адренорецепторов [24,107,110]. При ожирении происходит преимущественно гипертрофия жировых клеток, количество жира в белой жировой ткани может доходить до 85%, при этом до 99% – это триглицериды. Установлено, что жировая ткань играет важную роль в метаболизме половых стероидов и вне гонадном синтезе эстрогенов. Путем реакции ароматизации происходит превращение надпочечникового андрогена – андростендиона в эстрон, а эстрон и, в большей степени, эстрадиол, в свою очередь, способствуют переводу преадипоцитов в зрелые адипоциты, оказывают влияние на липолиз/липогенез [8,58].

Известно, что фактор некроза опухолей-а может вызывать гиперинсулинизм и тем самым способствовать прогрессированию ожирения [71], адипонектин оказывает ан-тиатерогенное действие, но его уровень уменьшается при ожирении [1,56]. Повышение содержания в плазме крови ИАП-1 приводит к снижению фибринолиза и сопровождается повышением риска середечно-сосудистых заболеваний у тучных больных [80], под влиянием ангиотензиногена II происходит увеличение содержания триглицеридов, повышение скорости транскрипции синтетазы жирных кислот и лептина [22,43]. Все изложенное выше определяет главное патогенетическое звено нарушений репродуктивного здоровья, начиная со снижения овариального резерва и качества ооцитов- как ключевого фенотипа инфертильности, до нарушений менструального цикла на фоне гиперпролиферативных болезней репродуктивной системы и реализации рака эндометрия.

Заключение

Если в прошлом эволюционным преимуществом считалось способность накапливать жир, то в настоящее время избыточное накопление жировой ткани в организме – ожирение – рассматривается как хроническое, рецидивирующее заболевание, приводящее к ранней потере трудоспособности и преждевременной смерти [68]. Известно высказывание Гиппократа: «Внезапная смерть более характерна для толстых, чем для худых». И в наш век ежегодно в мире от заболеваний, связанных с ожирением, умирают более двух миллионов человек [89], а сейчас еще и присоединяют ключевой фактор репродуктивного нездоровья женщин репродуктивного возраста.

На современном этапе не уделяется должного внимания другим критическим периодам в жизни женщины, включая неонатальный, пубертатный, гестационный и репродуктивный, которые сопровождаются значительными гормонально-метаболическими перестройками в организме и изменениями массы тела. Мало изучены отдалённые последствия отклонений в физиологическом течении данных периодов, которые совместно с генетическими особенностями могут ускорять развитие СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также программировать раннее развитие НИЗ у потомства. В связи с этим важной задачей представляется определение момента запуска гормонально-метаболических нарушений, лежащих в основе метаболического синдрома, для заблаговременной профилактики клинической манифестации [74, 30,51,106,109,112].

Ожирение пациенток ведет к «порочному репродуктивному циклу»: больная девочка в процессе взросления и реализации репродуктивной функции становится больной матерью, у которой впоследствии рождается больное потомство. Высокая частота репродуктивных нарушений формирует подобный репродуктивный цикл. Среди основных факторов риска репродуктивных расстройств особую роль игграют нарушения пищевого поведения у подростков, ведущие к повышенному ИМТ при наступлении беременности. Наиболее эффективным и безвредным методом профилактики проблем у детей является преконцепционная модификация образа жизни. Снижение ИМТ в результате консервативных, хирургических методов или их сочетания доказано улучшает перинатальные исходы. Кроме того физические нагрузки оказывают положительное влияние и на здоровье потомства, рожденного матерями с ожирением.

Консервативная коррекция ожирения в 95% случаев не позволяет снизить ИМТ на длительное время, и исходный вес возвращается в течение года [21,15,45,66].

Последнее время терапия ожирения претерпевает множество изменений, разрабатываются новые принципы лечения. Однако, на сегодняшний день к данной проблеме отсутствует системный подход и не разработаны алгоритмы диагностики и лечения женщин с данным заболеванием, и потому эффективность терапии остается низкой.

Вышеизложенное доказывает актуальность проблемы, а, следовательно, указывает на необходимость разработки комплексного подхода в терапии ожирения у женщин репродуктивного возраста.

автореф. дис. … докт. мед. наук : 14.00.03 / Бирюкова Елена Валерьевна. Москва, 2009,48 с.