Патогенез развития поражения почек при COVID-19

Актуальность. Инфекция, вызванная коронавирусом 2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2), является системным заболеванием с преимущественным поражением легких, сердца, почек, нервной системы. По текущим данным наблюдений острое повреждение почек (ОПП) является 2-й по частоте причиной смертности пациентов с SARS-CoV-2 после острого респираторного дистресс-синдрома [1] .

С одной стороны, наличие почечной патологии является фактором риска тяжелого течения COVID-19, а с другой – развитие острого почечного повреждения у пациентов с COVID-19 служит самостоятельным фактором летального исхода, независимо от наличия предсуществующего почечного заболевания [2] .

У пациентов без предшествующего поражения почек на фоне коронавирусной инфекции возможно развитие как легких нарушений функции почек, так и ОПП. По данным Международного общества нефрологов (International Society of Nephrology (ISN)) поражение почек наблюдается при тяжелом течении COVID-19 в 25-50% случаев и проявляется протеинурией и гематурией, примерно в 15% случаев развивается острое повреждение почек. По опубликованным данным в США и в Италии у пациентов, находившихся в критическом состоянии, ОПП отмечалась более чем в 20% случаев. В своих наблюдениях H. Rabb отметил развитие ОПП у 5% госпитализированных пациентов в общей когорте и у 50% пациентов отделения реанимации [1] .

Патогенез поражения почек при COVID-19. Многочисленные патогенетические механизмы поражения почек у пациентов с COVID-19 можно разделить на несколько групп (табл. 1) [5] :

Таблица 1.

Основные патогенетические механизмы поражения почек при COVID-19 [5]

Прямое цитотоксической действие SARS-Cov-2 на клетки почек может быть причиной фокального сегментарного гломерулосклероза, острого канальцевого некроза. Было высказано предположение о возникновении повреждения клубочков и развитии коллаптоидной гломерулопатии – коллапсирующего фокального сегментарного гломерулосклероза у пациентов с дисфункциональным белком APOL1 (apolipoprotein 1 – минорный аполипопротеин плазмы крови). При световой микроскопии препаратов почек пациентов, умерших от COVID-19, было обнаружено повышенное накопление антигенов SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках канальцев почек. При электронной микроскопии вирусные частицы SARS-CoV-2 локализовались в эпителии проксимальных канальцев и подоцитах. Отмечена утрата малых ножек подоцитов, вакуолизация цитоплазмы клеток и отрыв подоцитов от базальной мембраны клубочков [1] .

Дисфункция эндотелия сопровождается нарушением равновесия гемостаза со сдвигом его в прокоагулянтную сторону, уменьшением высвобождения сосудорасширяющих и увеличением выделения сосудосуживающих факторов и склонностью к спастическим реакциям в микроциркуляторном русле, повышенной миграцией лейкоцитов через эндотелий с развитием локального воспалительного процесса.

При COVID-19 повреждение эндотелия и его дисфункция чаще всего возникают в результате непосредственного проникновения вируса SARS-CoV-2 в эндотелиальные клетки. Так, при гистологическом исследовании установили наличие фрагментов вируса SARS-CoV-2 и апоптотических телец в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла легких, миокарда, почек, печени и тонкого кишечника. Другими причинами эндотелиальной дисфункции у больных COVID-19 могут быть цитокиновый шторм и иммунно-опосредованное поражение эндотелиоцитов. Цитокины и белковые провоспалительные медиаторы служат ключевыми факторами, которые способствуют нарушению эндотелиальной функции. Продолжительное воздействие факторов, приводящих к дисфункции эндотелия, способствует приобретению эндотелиальными клетками провоспалительного и протромботического фенотипа, истощению пула прогениторных эндотелиальных клеток, что в итоге ограничивает возможность восстановления его нормальных фенотипа и функции [7] .

Патогенез возникновения COVID-19-ассоциированной коагулопатии , может быть проиллюстрирован на примере вековой концепции триады Вирхова (эндотелиальная дисфункция, гиперкоагуляция, изменененный кровоток). Таким образом, эндотелиальная дисфункция представлена SARS-CoV-2-индуцированным эндотелиитом, иммуноопосредованой активацией эндотелиальных клеток, гипоксимией, повышением проницаемости сосудистой стенки. Второй компонент триады - гиперкоагуляция -формированием НВЛ, активацией тромбоцитов, тканевого фактора, увелечением образования тромбина и фибринов, и резким снижением фибринолиза. Изменененный кровоток, в свою очередь, представлен формированием легочного микротромбоза и микрососудистой окклюзии [3] .

У пациентов, страдающих COVID-19-инфекцией, отмечается значительное повышение уровня D-димеров. Микротромбоз потенциально может играть важную роль в патогенезе органной дисфункции при SARS-CoV-2. Микротромбоз может возникать на уровне мелких артерий в лёгких и в петлях клубочковых капилляров. Высокая распространенность тромбоэмболии легочной артерии с последующей недостаточностью правых отделов сердца также может способствовать развитию острого повреждения почек [1] .

У пациентов с синдромом «цитокинового шторма» ОПП может развиться в результате повышения проницаемости сосудов, внутрипочечного воспаления, в рамках кардиоренального синдрома (КРС) типа 1. Последний включает системную эндотелиальную дисфункцию, проявляющуюся плевральным выпотом, отеками, интраабдоминальной гипертензией, потерей жидкости в «третьем пространстве» и гипотонией. Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО), инвазивная механическая вентиляция легких и непрерывная ЗПТ также могут способствовать выработке цитокинов [10] .

Цитокиновый шторм – это вариант развития тяжёлого системного воспалительного ответа, при котором возникает массовое привлечение иммунных клеток к поврежденному вирусом органу с участием врожденной (макрофаги, система комплемента, С-реактивный белок и др.) и адаптивной (Т- и В-лимфоциты) систем иммунитета, и высвобождением большого количества провоспалительных цитокинов – интерлейкина (IL) -6, IL-8, фактора некроза опухоли-α, хемотаксического белка моноцитов-1, макрофагального воспалительного белка-1A. Острая фаза болезни характеризуется лейкоцитозом, лимфопенией, повышением лактатдегидрогеназы, ферритина, D-димера. В некоторых случаях возникает отсроченный и стойкий цитокиновый ответ, приводящий к иммунному повреждению не только легких, но и почек [1] .

Спорадические случаи аутопсии и сообщения о случаях тяжелого миокардита с систолической дисфункцией левого желудочка после перенесенного COVID-19 позволяют предположить возможность инфильтрации миокарда интерстициальными мононуклеарными воспалительными клетками. К первым проявлениям миокардита относят слабость, повышенную утомляемость, миалгии, изредка субфебрилитет, которые обусловлены не собственно поражением миокарда, а проявлением инфекционно-воспалительного процесса. Внезапная сердечная смерть вследствие желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков в результате поражения миокарда в области проводящей системы сердца, тромбоэмболические осложнения, синкопальные состояния, кардиогенный шок и острая сердечная недостаточность также относят к проявлениям миокардита [6]. Правожелудочковая недостаточность приводит к застою крови в почках, а левожелудочковая недостаточность – к снижению сердечного выброса и развитию почечной гипоперфузии [1].

Поражение РААС. С возрастом и особенно при наличии АГ и СД активность основных компонентов РААС, в том числе ангиотензина II, существенно возрастает и происходит дисбаланс между  провоспалительным  ангиотензином 2 и противоспалительным ангиотензином 1–7. У пациентов более молодого возраста активность ангиотензина II и ангиотензина 1–7 [8], а также, по всей видимости, АПФ и АПФ2, сохраняется на нормальном уровне, баланс вазоконстрикторных и воспалительных факторов, стимулируемых ангиотензином II, с одной стороны, и образование оксида азота и блокада интерлейкина-6, поддерживаемые ангиотензином 1–7, с другой, сохранен. Это является одним из факторов более легкого течения болезни. Тем не менее ворота для проникновения вируса открыты, а значит заболеваемость и контагиозность молодых пациентов высокая. Пожилые пациенты (старше 60 лет и с сопутствующими АГ и СД 2 типа) имеют гораздо более тяжелое течение заболевания из-за системного воспаления, поддерживаемого преобладающей активностью АПФ и синтезом большего количества ангиотензина II (АПФ2), который считается основным рецептором для проникновения в клетку вируса SARS-CoV-2. В почках этот рецептор расположен в подоцитах, мезангиальных клетках, париетальном эпителии капсулы Боумена, клетках проксимальных канальцев и собирательных трубочек [1,9].

Заключение. У пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 распространенность повреждения почек высока и обычно приводит к плохому прогнозу, что повышает значимость нефропротекции. В соответствии с полученными новыми данными ХБП или перенесенное ОПП, впервые диагностированное во время госпитализации, должны быть признаны факторами риска тяжелой формы COVID-19.