Патогенный потенциал Bacillus cereus sensu stricto и Bacillus thuringiensis

EDN: DVPOVQ

Bacillus cereus complex – это группа близкородственных бацилл, в которую традиционно включают девять видов – B. anthracis , B. cereus s. s., B. thuringiensis , B. mycoides , B. pseudomycoides , B. weihenstephanensis , B. cytotoxicus , B. toyonensis и B. wiedmannii [Carroll et al., 2017]. И хотя существуют различные мнения относительно «состава» группы [Carroll et al., 2020, 2022], важными для общественного здравоохранения и обеспечения биологической безопасности населения остаются B anthracis и B. ce-reus s. s., входящие, согласно СанПиН 3.3686-21, во II и IV группы патогенности (опасности) соответственно. Еще один вид, B. thuringiensis , не является патогенным биологическим агентом, но находит широкое применение в качестве энтомопатогена. Эти три вида являются наиболее изученными и наиболее близкими генетически [Helgason et al., 2000; Radnedge et al., 2003; Carroll et al., 2020], при этом различие в патогенном потенциале в значительной степени обуславливается наличием внехромосомных элементов. Так, геном B. anthracis включает плазмиды рХ01 и рХ02, кодирующие протективный антиген, летальный и отечный факторы, а также поли-γ-D-глутаматную капсулу; геном B. cereus s. s. – плазмиду рВСЕ8410 (ранее рCER270) или рCERE01, кодирующие токсин цереулид, а геном B. thuringiensis содержит крупные плазмиды, кодирующие синтез генов инсектицидных токсинов ( cry , cyt и vip ), которые формируют параспоральные включения, содержащие белки Cry и Cyt, характерные для данного вида [Muñoz et al., 2014; Ehling-Schulz, Lereclus, Koehler, 2019].

Вместе с тем, не все так однозначно, поскольку с выделением в начале нынешнего тысячелетия штаммов B. cereus s. s. с рХ01- и рХ02-подобными плазмидами [Leendertz et al., 2004, 2006], так называемыми штаммами из Кот-д’Ивуара (CI) и Камеруна (CA), отнесенными к B. cereus bv. anthracis (Bcbva), считать B. anthracis единственным этиологическим агентом «сибиреязвенных» инфекций уже не приходится. Особенно в ситуации, когда другие представители B. cereus complex, также приобретая сибиреязвенные детерминанты патогенности, успешно «осваивают» новые экологические ниши. В первую очередь речь идет о штаммах B. tropicus JMT, ранее вызывавших прибрежную лихорадку [Heaslip, 1941], но теперь также паразитирующих на китайских триониксах ( Pelodiscus sinensis ) [Tan et al., 2011], и, с мая прошлого года, на больших рыжих кенгуру ( Macropus rufus ) [De Cecco et al., 2025]. В обоих случаях речь идет о животных, обычно невосприимчивых к действию B. anthracis . Таким образом, в настоящей статье будет рассмотрно, что представляют наиболее близкие генетически к сибиреязвенному микробу представители «комплекса».

B. cereus s. s.

Как уже говорилось, патогенный потенциал B. cereus s. s. обусловлен наличием рХ01-подобных плазмид рВСЕ8410 (ранее рCER270) или рCERE01, кодирующих токсин цереулид, также известный как «рвотный» токсин из-за характерного симптома, хотя точный механизм действия до конца не изучен [Baldwin, 2020; Perchat et al., 2024]. Первая плазмида была выделена из штамма B. cereus F4810/72, ставшего причиной пищевого отравления пяти человек в Мидлсбро (Великобритания) в результате употребления контаминированного им жареного риса из китайского ресторана [Ehling-Schulz et al., 2006], а вторая – из штамма B. cereus Kinrooi 5975c, ставшего причиной смерти семилетней девочки в Кинрой (Бельгия) в результате употребления контаминированных им макарон [Hoton et al., 2005]. Последний случай отравления, ассоциированный с действием цереулида, на момент написания этой статьи, по-видимому, относится к сентябрю 2025 г., когда отравление школьников в Базеле (Швейцария) было вызвано присутствием штамма B. cereus BH-1 в соусе Бешамель (1100 КОЕ/г) [Biggel et al., 2026].

Бесплазмидные штаммы также являются патогенными, поскольку способны синтезировать так называемые «диарейные» токсины – гемолизин BL, негемолитический энтеротоксин и(или) цитотоксин К, поскольку кодирующие их гены расположены на хромосоме. Их синтез кодируется регуляторным белком PlcR, который, как известно, не секретируется у сибиреязвенного микроба ввиду инактивации гена plcR однонуклеотидной мутацией. Все указанные токсины являются поринами, приводящими к осмотическому лизису энтероцитов; соответственно штаммы, их синтезирующие, становятся причинами вспышек пищевых токсикоинфекций, включая крупные вспышки [Lund, Granum, 1996; Lund, de Buyser, Granum, 2000], поскольку они значительно распространены в продуктах питания – в 23.75% случаев

[Rahnama et al., 2023]. Вместе с тем летальные исходы чаще всего ассоциированы именно с синтезом це-реулида [Dierick et al., 2005; Naranjo et al., 2011], который помимо «рвотного» симптома может приводить к развитию острой печеночной недостаточности [Chatelanat et al., 2024]. Однако интересно, что уже упомянутый штамм B. cereus BH-1 из Базеля (Швейцария), хотя и синтезирует цереулид, но не несет гены hblD и cytK1 , поэтому в данной вспышке имел место только «рвотный» симптом [Biggel et al., 2026]. Из этого можно предположить, что летальные исходы ассоциированы с синтезом цереулида при наличии синтеза «диарейных» токсинов.

Говоря о Российской Федерации, нельзя не указать, что уже в начале января текущего года Роспотребнадзор приостановил ввоз и запретил оборот уже ввезенных детских сухих смесей Nestle (сухих быстрорастворимых молочных и кисломолочных смесей и сухой смеси на основе аминокислот лечебного диетического питания) из-за содержания в них цереулида¹, а производитель добровольно отозвал партии продукции². При этом ранее, в декабре 2025 г., уже отзывалось несколько партий заменителей грудного молока из-за обнаружения на одной из производственных линий B. cereus s. s . ³

Помимо пищевых отравлений штаммы B. cereus s. s. способны вызвать ряд системных и местных инфекций. Например, в 1998 г. они стали причиной сепсиса у младенцев, находящихся на искусственном вентилировании легких, приведя к летальному исходу в одном случае [Van der Zwet et al., 2000]. В другом случае бактериемия, вызванная штаммами B. cereus s. s . , развилась у 17-летней пациентки с острым лимфобластным лейкозом, проходившей курс химиотерапии, вследствие обильного употребления заварного зеленого чая [El Saleeby et al., 2004]. Возбудитель обнаружили в большинстве чайных пакетиков, однако другие пациенты инфицированы не были ввиду меньшего потребления чая. Примечательно, что в других напитках, таких как кофе, соки и газированные напитки, возбудитель обнаружен не был. В еще одном случае заражение пациентов произошло через выстиранные при 80°С полотенца (10⁶ м.к./полотенце), а контаминированными оказались также стиральные машины, паровые сушилки и вода для ополаскивания [Dohmae et al., 2008]. Примечательно, что большинство выделенных штаммов не несли генов, кодирующих синтез «рвотного» или «диарейных» токсинов, но проявляли устойчивость к ципрофлоксацину, эритромицину и тетрациклину.

Нельзя не упомянуть способность некоторых штаммов B. cereus s. s. вызывать эндофтальмиты. Первый зарегистрированный случай, вероятно, относится к 1953 г., когда поражения глаза, приведшие к его эвисцерации, были вызваны переливанием контаминированной донорской крови. Сейчас такая ситуация вряд ли возможна, однако инфекции глаз все же случаются, поскольку возбудитель может быть занесен гематогенно, например, через систему хемопорта [Park et al., 2024]. Гематогенный занос может также приводить к развитию менингитов у младенцев [Girisch et al., 2003] и иммунонекомпетентных лиц. Последняя категория особенна интересна, поскольку менингиты с летальными исходами возникали вследствие «малозначимых» событий. Так, заражение 19-летнего пациента, проходящего лечение от острого миеломоноцитарного лейкоза, произошло через пищу, содержащую незначительное количество возбудителя (в пределах допустимой нормы). Пациент находился в стерильной палате-изоляторе, а инвазия возбудителя произошла через колонизацию горла [Golpin et al., 1981]. Известно также заражение 18-летнего пациента, проходящего курс химиотерапии на фоне первой полной ремиссии острого лимфобластного лейкоза, которое произошло от падения [Guiot et al., 1986]. Дело в том, что перед помещением в стерильный изолятор для проведения химиотерапии ему разрешили немного погулять по территории больницы, где он случайно упал и поцарапал предплечье, что в конечном счете привело к развитию токсического энцефалита. Этот случай интересен еще и тем, что первоначально пациенту была назначена неверная антимикробная терапия, поскольку возбудитель идентифицировали как Clostridium spp. (лаборатория посчитала этот возбудитель более вероятным, поскольку имелся контакт пациента с землей). И это не единственный случай, когда B. cereus s. s. идентифицировали в качестве одного из видов клостридий. Так, в 1984 г. 20-летний морской пехотинец получил неполную травматическую ампутацию левой руки с открытым оскольчатым переломом лучевой и локтевой костей, а также полным нейроваскулярным нарушением в результате защемления предплечья между двумя железнодорожными вагонами [Johnson, Aulicino, Newby, 1984]. Из-за развития симптомов, сходных с таковыми при газовой гангрене, выделенный из тканей микроб был идентифицирован как Cl. perfringens , однако спустя 2 дня вид микроорганизма был уточнен на B. cereus s. s., который также проявлял устойчивость к некоторым антимикробным препаратам.

Говоря о штаммах с плазмидами рВСХ01 и рВСХ02 нельзя не упомянуть штаммы, в геномах которых отсутствует хромосомный маркер Ba813, характерный для Bcbva и B. anthracis , что генетически «ставит»

их между ними [Antonation et al., 2016]. Это, например, штамм B. cereus JF3964, изолированный из трупа крупного рогатого скота в Коза (Камерун), и штамм B. cereus ISP3191, выделенный из пищи (специи) в Бельгии. Следует отметить, что эти штаммы не вызывают инфекционный процесс у человека, чего не скажешь про штаммы, ответственные за развитие пневмонии у сварщиков, симптомокомплекс которой похож на сибиреязвенную пневмонию («сибиреязвенная пневмония сварщиков»). Так, у сварщика из Луизианы (США) с симптомами тяжелой пневмонии был выделен штамм B. cereus G9241 [ Hoffmaster et al., 2004 ] , чей геном включает плазмиды рВСХ01 и рВС210 (ранее рВС218), причем первая плазмида на 99.6% идентична плазмиде рХ01 сибиреязвенного микроба, а вторая кодирует синтез экзополисаха-ридной капсулы, а также токсинов, чья аминокислотная последовательность на 36 и 60% сходна соответственно с летальным фактором и протективным антигеном B. anthracis соответственно. Кроме того, она несет гены atxA2 и pagA2, получившие свое название из-за способности кодировать синтез белка, подобного протективному антигену B. anthracis . Также в геноме присутствует еще и третий внехромосомный элемент – линейная плазмида рBFH_1 (ранее pBClin29), несущая гены профага, индуцируемые действием температуры, т. е. культивирование при 37°С (температура тела млекопитающего) инициирует сборку вирионов, причем только в субкультурах, ввиду чего первых можно обнаружить в культуральной жидкости. Удивительной особенностью этого штамма является то, что, несмотря на наличие сибиреязвенного токсина (причем в том или ином виде кодируемого генами сразу двух плазмид!), подвижность, толстую капсулу и способность вызывать легочную инфекцию у людей (преимущественно сварщиков), он имеет сниженную вирулентность для модельных животных (новозеландских белых кроликов и мышей линий A/J и C57BL/6J) в сравнении со штаммом B. anthracis Ames и штаммами Bcbva [Wilson et al., 2011; Ferris et al., 2025].

В другом случае, произошедшем в 2003 г. в штате Техас (США), штамм B. cereus 03ВВ87, имеющий плазмиды рВСХ01 и рВСХ02, стал причиной инфекционного заболевания 39-летнего мужчины, протекающего по типу сибиреязвенной пневмонии и сопровождающегося диареей [Wright et al., 2011; Johnson et al., 2015]. Однако на фоне высокого содержания возбудителя, прикрепленного к клеткам эпителия в бронхоальвеолярном лаваже, были и не характерные для данного заболевания проявления. В частности, полиморфноядерных лейкоцитов и лимфоцитов в нем оказалось немного, тогда как в крови, наоборот, лейкоцитов было в 3.5 раза больше нормы. Лимфатические узлы средостения оказались не увеличены, хотя именно они при сибирской язве являются «отправным пунктом» для миграции возбудителя в другие органы. С другой стороны, присутствовали тошнота и рвота, т. е. важные дифференциальнодиагностические признаки, позволяющие на начальных этапах отличить сибирскую язву от других острых респираторных заболеваний [Kuehnert et al., 2003]. Описанный случай интересен тем, что пациент занимался сваркой дома, и это не было его профессией, поскольку чаще всего такие штаммы колонизируют именно легкие сварщиков, а также тех, кто работает с металлами, поскольку, как считается, сварщики больше подвержены риску респираторных заболеваний, чем остальные группы населения [Marongiu et al., 2016]. Вместе с тем пневмонии, вызванные подобными штаммами, имеют сравнительно высокую летальность – около 86%, что обусловлено фульминантным течением заболевания. С другой стороны, исследование образцов сыворотки крови 1386 добровольцев, проживающих в окрестностях национального парка Таи в Кот-д'Ивуаре, показало, что у 10.46% обследованных лиц были обнаружены антитела к Bcbva, несмотря на отсутствие известных случаев инфекции, связанной с Bcbva [Dupke et al., 2020].

B. thuringiensis

Первое сообщение о потенциальной возможности B. thuringiensis вызывать инфекционный процесс у человека, вероятно, относится к марту 1995 г., когда бактерия была выделена из биоптата раневой ткани (абсцессов) подорвавшегося на мине 28-летнего солдата [Hernandez et al., 1998]. Последующее изучение выделенного штамма продемонстрировало его способность вызывать инфекцию и мионекроз у им-мунонекомпетентных мышей. Примечательно, что на его хромосоме и единственной плазмиде рBT9727 не обнаружено известных генов, кодирующих синтез Bt-токсинов, однако это обстоятельство не отрицает возможности присутствия кодирующих их пока еще неизвестных генов, поскольку наличие параспо-рального тела подтвердили визуально в Институте Пастера с помощью окраски фиксированного мазка.

Известен случай токсикоинфекции с рвотным и диарейным синдромами, вызванной употреблением в пищу купленного в магазине салата, обработанного на стадии выращивания инсектицидом, содержащим споры B. thuringiensis [EFSA BIOHAZ Panel, 2016]. Штамм B. thuringiensis subsp. aizawai ABTS-1857 был выделен из всех образцов салата, отобранных из разных партий данного производителя, а последующее его исследование показало присутствие хромосомных генов cytK2 и nhe/hbe, ответственных за синтез компонентов «диарейных» токсинов (гемолизина BL, негемолитического энтеротоксина и цитотоксина К). Плазмидный ген ces, ответственный за синтез «рвотного» токсина (цереулида), обнаружен не был, однако рвотный синдром у пострадавших присутствовал. Важно отметить, что гены «диарейных» токсинов были обнаружены авторами настоящего обзора при исследовании 22 штаммов, выделенных с территории различных государств, а их функциональность доказана на животных моделях [Хлопова и др., 2025(а); Хлопова, Горшков-Кантакузен, Тимофеев, 2025(б)].

Еще один случай нельзя оставить без внимания [Barakat et al., 2024]. В 2024 г. 30-летний мужчина с анамнезом шизоаффективного расстройства, положительным результатом теста на антитела к гепатиту C, злоупотреблением комбинированными психоактивными веществами, внутривенным употреблением наркотиков и ранее перенесенной спленэктомией обратился в отделение неотложной помощи с жалобами на лихорадку (38.3℃) и озноб. Других симптомов пациент не отмечал. Рентгенограмма грудной клетки не выявила отклонений. При осмотре выявлены двусторонние язвенные раны голеней от внутривенных инъекций в этих областях, которые на рентгенограмме визуализированы как линейная металлическая плотность кпереди от дистального вала левой малоберцовой кости, предположительно фрагмент иглы для инъекций. Поскольку в анамнезе имеются эпизоды употребления инъекционных наркотиков, а симптомы указывают на развитие инфекционного процесса, осуществлен посев крови, однако пациент покинул отделение вопреки рекомендациям врача. Спустя 4 дня выросшая культура была идентифицирована как B. thuringiensis , ввиду чего пациент был повторно госпитализирован для проведения семидневного курса антибиотикотера-пии ванкомицином. Компьютерная томография подтвердила наличие иглы в нижних конечностях, поэтому пациенту предложена операция, от которой после совещания с семьей он отказался из-за опасения, что необходимая пересадка кожи может оказаться неудачной, если продолжить внутривенное употребление наркотиков. Повторные посевы крови дали отрицательный результат, и ввиду улучшения состояния пациент выписался, отказавшись от психиатрической помощи. Данный случай является единственным, когда саморазрешающаяся бактериемия была вызвана B. thuringiensis .

Заключение

Рассмотренные нами примеры наглядно показывают возрастание патогенного потенциала штаммов B. cereus s. s. и B. thuringiensis , в основном за счет приобретения детерминант патогенности сибиреязвенного микроба. Можно предположить, что между членами группы B. cereus complex в настоящее время происходит интенсивный генетический обмен, приводящий к появлению штаммов с новыми «функциями», которые стремительно осваивают новые биологические ниши. Все это требует усиления контроля за ними, поскольку является важной составляющей обеспечения биологической безопасности государства согласно Федеральному закону № 492-ФЗ от 30 декабря 2020 г. «О биологической безопасности в Российской Федерации».