Патоморфологическая картина дыхательных путей при воздействии различных химических веществ и их роль в патогенезе ХОБЛ (обзор)

Corresponding author — Ekaterina V. Komarova

Тел.: +7 (908) 5212556

нормальной проходимости на уровне дистальных бронхов и структурными изменениями в легочной ткани и сосудистом русле. Сегодня выделяют три основных этиологических фактора данной нозологии: курение, профессиональный фактор воздействия на дыхательную систему и наследственная предрасположенность.

Цель — анализ имеющихся в литературе данных о воздействии различных химических веществ на микроскопическое строение нижних дыхательных путей и сравнение полученных данных с морфологической картиной хронической обструктивной болезни легких.

Материал и методы. Анализировали данные 35 научных статей, поиск которых проведен в базах научных данных PubMed, MEDLINE, Cohrane Library, eLibrary Scholar. google, Sciencedirect. Глубина поиска — период с 2005 по 2022 г. При поиске материала использованы ключевые слова: «легкие», «морфология», «ХОБЛ», «эксперимент», «ингаляция», «химические вещества», «нижние дыхательные пути», «хроническое воспаление», «патоморфология», «микроскопия», «химическое воздействие», «аэрополлютанты», «пыль», «эндогенные воздействия» (“morphology”, “COPD”, “experiment”, “inhalation”, “chemicals”, “lower respiratory tract”, “chronic inflammation”, “pathomorphology”, “microscopy”, “chemical exposure”, “air pollutants”, “dust”, “endogenous impacts”).

Краткая патоморфологическая характеристика хронической обструктивной болезни легких. При ХОБЛ патологические изменения обнаруживаются во всех элементах бронхиального дерева и имеют разные спектр и выраженность. Макроскопически при ХОБЛ слизистая оболочка бронхов приобретает характерную усиленную складчатость, отмечается деформация просвета, характеризующееся наличием очаговых сужений и расширений. В просвете, кроме характерных наложений слизи, могут обнаруживаться сосочковидные образования, состоящие из соединительной ткани. При микроскопическом исследовании слизистой оболочки бронхов выявляются гиперплазия бокаловидных клеток и накопление ШИК-позитивных гранул в цитоплазме клеток эпителиальной выстилки бронхов. На некоторых участках эпителий подвергается очаговой плоскоклеточной метаплазии [1–4]. При присоединении острого гнойного воспаления эпителий слизистой оболочки бронхов усиленно десквамируется, в просвете могут встречаться слизистые пробки в большом количестве [5–9].

Собственная пластинка слизистой оболочки бронхов подвергается утолщению и диффузной инфильтрации лимфоцитами. В некоторых участках бронхиальной стенки инфильтрат может быть столь массивным, что происходит исчезновение визуальной границы между эпителием и мышечной пластинкой [1–4, 10, 11].

Характерными морфологическими изменениями при ХОБЛ, вызванной курением, являются неоангиогенез, утолщение и фрагментация базальной мембраны слизистой оболочки. Выраженность этих изменений напрямую зависит от стажа курения человека. Бронхиальные железы, как правило, подвергаются гипертрофии и гиперплазии [12–19].

Начальные изменения в стенке хрящевых бронхов при развитии ХОБЛ заключаются в усилении ШИК-реакции при окраске волокнистых структур, их утолщение. Происходит увеличение толщины бронхиальной стенки за счет отека и нейтрофильнолимфоцитарной инфильтрации стромы. При длительном течении патологического процесса происходит полная атрофия мышечной пластинки с замещением ее соединительнотканными элементами, уменьшение толщины фиброзно-хрящевого слоя бронхов и частичная деструкция его стенки с формированием воздушной полости. В отдельных случаях отек в стенке бронхов и бронхиол может быть выражен настолько, что приводит к их выраженному утолщению, деструкции, расслоению коллагеновых и эластических волокон и отслойке базальной мембраны вместе с подлежащим к ней эпителием.

Идентичным изменениям подвергаются и бронхиолы. В одних участках отмечается гипертрофия мышечного слоя и, как следствие, утолщение их стенок и сужение просвета, в других — выраженная дилатация бронхиол за счет дистрофических процессов в мышечном слое их стенок. Инфильтрат в стенке обычно полиморфноклеточный, при этом преимущественно выявляются нейтрофилы и лимфоциты. Длительно текущее хроническое воспаление приводит к замещению мышечной пластинки плотной волокнистой соединительной тканью [1–3, 6–11, 20]. При обострении хронического воспаления выявляются выраженная нейтрофильная инфильтрация и отек, сопровождающий увеличение толщины стенок бронхиол. Гладкие миоциты бронхов и бронхиол диффузно спазмируются. Перибронхиальная лимфоидная ткань подвергается гиперплазии [5, 6].

Стенки альвеол и альвеолярных ходов в начальных стадиях заболевания утолщаются из-за отека и лейкоцитарной инфильтрации. С течением времени в легочной ткани дифференцируются две зоны. Одна из них — участки ателектазов, дистелектазов и фиброателектазов, в которых стенка альвеол значительно утолщена за счет полиморфноклеточной инфильтрации и разрастании пучков коллагена. Иногда в таких участках можно наблюдать морфологическую картину облитерирующего бронхиолита и альвеолита по типу обычной интерстициальной пневмонии. Другая зона представляет собой участки эмфизематозного расширения легочной ткани, возникающие дистальнее склерозированных и суженных терминальных бронхиол. В этом случае изменения в стенках альвеол вызваны фрагментацией внутристеночных эластических волокон. В связи с тем, что альвеолы имеют прямые контакты с соседними респираторными бронхиолами, растяжение первых приводит к снижению тонуса гладкомышечных клеток и увеличению объема последних [1–3, 6–11].

Условно специфическим фактором повреждения тканей легких при ХОБЛ, вызванного преимущественно воздействием табачного дыма, связан с накоплением в макрофагах альвеол элементов смолы. Ферменты фаголизосом фагоцитов не имеют возможности полноценно лизировать вещества, входящие в состав гранул смолы, что ведет к возникновению несовершенного фагоцитоза. С течением времени фагоциты подвергаются разрушению, при этом гранулы табачной смолы без каких-либо изменений фагоцитируются другим макрофагом, после чего процесс может повторяться многократно. При этом ферменты, содержавшиеся в фаголизосомах погибших макрофагов, воздействуют на окружающие структуры, вызывая их деструкцию, что в конечном счете ускоряет прогрессирование ХОБЛ [12–20].

Альвеолы в случае присоединения острого гнойного воспаления подвергаются очаговому эмфизематозному расширению и инфильтрации нейтрофилами и лимфоцитами. Однако острое гнойное воспаление при ХОБЛ отличается от аналогичного процесса в интактных легких быстрым распространением воспаления вглубь стенок бронхов, бронхиол и альвеол, склонностью к образованию в большом количестве участков поствоспалительного пневмосклероза и составом лейкоцитарного инфильтрата — помимо нейтрофилов, лимфоциты составляют основную его часть [5–12].

Воздушные полости являются наиболее частой морфологической находкой в легких при ХОБЛ. Небольшие полости, так называемые блебы, имеют размер от 4 до 7 мм. Более крупные, буллы, могут достигать в размерах более 10 см. Именно при буллезном типе эмфиземы микроскопически выявляют участки деструкции стенки альвеол. С внутренней стороны стенки булл чаще складчатые, в просвете могут встречаться полиповидные образования, состоящие из соединительной ткани. В некоторых случаях просвет блебов и булл может быть обтурирован фиброзной соединительной тканью. Стенки полостей инфильтрированы сегментоядерными нейтрофилами, встречаются очаги неоваскуляризации. Иногда в стенках булл и блебов происходит расслоение ткани, в результате чего сами стенки могут иметь в своем составе воздушные полости. Ткань легких вокруг полостных образований подвергается механическому сдавлению, деформации и атрофии с образованием рубцовой соединительной ткани. В случае субплеврального расположения блебов и булл между стенкой полости и плеврой происходит разрастание фиброзной соединительной ткани. Иногда наблюдается втяжение плевры в ткань легкого вокруг полости с образованием плевральных карманов. Сама плевра в этих участках подвергается гиалинозу, фибриноидному некрозу и склерозу [21].

Изменения в бронхах и альвеолах напрямую связаны с изменениями в малом круге кровообращения. Увеличение давления в сосудах приводит к возникновению периваскулярного отека с исходом в гиалиноз и склероз. Морфологически выявляется чередование запустевших сосудов с выраженными изменениями в их стенках и гиперемированных сосудов. В просвете некоторых сосудов выявляются тромботические массы. Специфические изменения обнаруживаются и в стенке легочной артерии. По сравнению с некурящими пациентами, больными ХОБЛ, у курильщиков выявляется повышенная экспрессия факторов роста соединительной ткани гладкими миоцитами мышечной оболочки легочной артерии. Результатом является пролиферация гладких миоцитов и усиленный синтез коллагена, что ведет к значительному сужению просвета сосуда [1–3, 6–12, 22–26].

В настоящее время выделяют три морфологических типа ХОБЛ:

• 1)    бронхоинтерстициальный тип, при котором наиболее выражено сочетание склеротических изменений в хрящевых бронхах и легочной ткани с формированием обструктивной эмфиземы;

• 2)    эмфизематозный тип, при котором обструкция возникает из-за коллапса сильно склерозированных бронхиол без соответствующего уровня поражений хрящевых бронхов;

• 3)    истинно обструктивный тип, при котором развитие бронхиолита и коллапс бронхиол происходят без выраженного склероза их стенок [9, 25].

Морфологическая характеристика воздействия различных химических веществ на ткань легких и их возможная роль в патогенезе ХОБЛ

Ультрадисперсный металлический порошок. Гистологическое исследование бронхолегочной системы крыс после эксперимента по вдыханию ими ультрадисперсного металлического порошка позволило установить следующие изменения. В среднем и наружном слоях бронхов, в особенности крупных хрящевых бронхов, встречается диффузная лимфоцитарная инфильтрация, имеющая тенденцию уменьшаться со временем. Межальвеолярные перегородки также подвергаются инфильтрации лимфоцитами, из-за чего увеличивается их толщина. Эмфизематозному расширению подвергаются только отдельные альвеолы. В просвете альвеол встречаются группы макрофагов с выраженной вакуолизацией цитоплазмы за счет содержания в ней гранул вдыхаемого металлического порошка. Наиболее выраженные изменения касаются стенки органных сосудов. Изначально выявляется лимфоцитарная инфильтрация вокруг капилляров, артериол, венул и небольших по диаметру артерий и вен легких. Затем инфильтрация становится менее интенсивной, однако в стенках тех же сосудов происходит образование большого количества разнонаправленных пучков коллагена, что приводит к утолщению стенки сосудов и облитерации их просвета [26].

Угольная пыль. При длительном вдыхании угольной пыли и развитии пневмокониоза происходит главным образом разрастание большого количества разнонаправленных плотных пучков коллагена. Увеличение доли коллагена IV типа наблюдается в базальной мембране слизистой бронхов и бронхиол, альвеол и сосудов легких. В бронхах склеротические процессы затрагивают все слои вплоть до адвенти-ции. В мелких бронхиолах может полностью закрываться просвет за счет полного замещения стенки соединительной тканью и ее утолщения, в результате чего в ткани легких образуются ателектазы и дис-телектазы. Стенки альвеол тоже утолщаются за счет диффузного разрастания разнонаправленных пучков коллагена. Такую реакцию в дыхательных путях в настоящее время связывают с системной воспалительной реакцией, поскольку склеротические процессы не обязательно наблюдаются именно в местах контакта тканей с угольной пылью [27, 28].

Металлический хром. При хронической интоксикации хромом выявляются гиперсекреция слизи, бронхоспазм, развитие хронического бронхита с инфильтрацией слизистой оболочки мононуклеарным инфильтратом. В некоторых случаях процесс может осложняться острым бронхитом с лейкоцитарным инфильтратом, состоящим преимущественно из лимфоцитов и эозинофилов. На некоторых участках слизистой обнаруживаются признаки атрофии, гипертрофии и метаплазии эпителия. В стенках бронхов визуализируются отдельные пучки соединительной ткани. Более выраженные изменения обнаруживаются в ткани легких: происходит хроническое повреждение альвеолоцитов I и II порядков с нарушением их регенераторной способности, снижение количества образуемого сурфактанта, возникают отек и утолщение стенок альвеол, лимфоцитарная инфильтрация интерстиция и пролиферация в нем миофибробластов, синтезирующих разнонаправленные пучки коллагена. Вокруг капилляров и мелких сосудов обнаруживается инфильтрация нейтрофилами и лимфоцитами. Быстрое накопление и длительное воздействие лейкоцитов на стенки сосудов и альвеол являются характерной чертой при интоксикации хромом. За счет этого происходит развитие деструктивных процессов, образование участков эмфизематозного расширения альвеол. Усиленная пролиферация миофибробластов, наоборот, приводит к быстрому развитию участков пневмосклероза, ателектазов [29].

Асбест. Характер изменений в бронхолегочной системе, вызванных хроническим воздействием белого асбеста, зависит от степени интоксикации и общего времени контакта с веществом. В бронхах обнаруживаются атрофия и плоскоклеточная метаплазия эпителия, небольшой отек и лимфоидная инфильтрация всех слоев стенки. Склеротические процессы в бронхах выражены не в такой степени, как это происходит непосредственно в ткани легких, однако в некоторых случаях разрастание соединительной ткани приводит к деформации бронха и возникновению бронхообструкции. В ткани легких обнаруживаются лейкоцитарные инфильтраты вокруг частичек осевшей пыли. Орган чаще всего диффузно уплотнен за счет обширного разрастания соединительной ткани [30].

Бериллий. При хронической интоксикации бериллием не обнаруживается значительных изменений в слизистой оболочке и стенке крупных и средних бронхов. Только иногда в фиброзно-мышечном слое могут встречаться отдельные лейкоцитарные, преимущественно лимфоцитарные, инфильтраты. Основные морфологические изменения касаются непосредственно ткани легких: в интерстиции обнаруживаются многочисленные милиарные, склонные к слиянию, гранулемы размером до 1,5 см. Иногда данные гранулемы обнаруживаются в стенках альвеол и мелких бронхиол, а также в их просветах [31].

Ацетон, ацетальдегид, этанол. После длительного воздействия на организм гамма-излучения в дозе на человека 170 сГр и ингаляционной смеси, состоящей из ацетона, ацетальдегида и этанола, обнаруживаются следующие изменения: уплощение и атрофия эпителия бронхов, диффузно-очаговая лимфоцитарная инфильтрация слизистой оболочки, очаговые разрастания плотной волокнистой соединительной ткани вокруг хрящей и стенок сосудов. Характерной особенностью является увеличение количества перибронхиальной лимфоидной ткани более чем в 2 раза. В собственно ткани легких возникают отек и лейкоцитарная инфильтрация стенок альвеол, что говорит о развитии пострадиационной пневмонии, усугубляющейся влиянием химической смеси [32, 33].

Мочевина, мочевая кислота. Патоморфологи-ческие изменения в легких при длительном воздействии продуктов распада организма (мочевина, мочевая кислота и т. д.) включают гипертрофию и отек гладких миоцитов субсегментарных и внутридоль-ковых бронхов, увеличение размера и числа адипоцитов в адвентиции. Часть сосудов легких расширена, в то время как другие сосуды подвергаются запустению и спадаются. Вокруг спавшихся сосудов происходит разрастание соединительной ткани с повышенным содержанием гликозаминогликанов. Цитоплазма образующих их фибробластов сильно вакуолизирована. Образование пучков коллагена обнаруживается и в стенках альвеол, причем волокна не имеют определенной направленности и расположены вокруг капилляров. В этих капиллярах иногда наблюдается выраженное увеличение размеров эндотелиоцитов вплоть до обтурации просвета их ядросодержащей частью [34].

Оксид азота. При длительном воздействии оксида азота выявляются изменения, характерные для панацинарной эмфиземы. Эпителий хрящевых бронхов подвергается очаговой атрофии и в некоторых случаях — гипертрофии с увеличением доли бокаловидных клеток. В стенке бронхов обнаруживаются неравномерно распределенные очаги разрастания плотной неоформленной соединительной ткани.

Все слои стенки бронха диффузно инфильтрированы лимфоцитами, а объем перибронхиальной ткани и лимфоидных образований увеличивается. Мышечная пластинка бронхиол подвергается атрофии и замещается фиброзной тканью. В собственно ткани легкого уменьшается удельная площадь и толщина альвеол, результатом чего является развитие панацинарной эмфиземы. Причем в межуточной ткани, стенках сосудов и стенках некоторых альвеол происходит увеличение доли коллагена с образованием плотной волокнистой соединительной ткани, что приводит к сдавливанию и запустению кровеносных сосудов, а также возникновению очагов пневмосклероза [35].

Заключение. Таким образом, можно сделать следующие выводы:

• 1.    Эпителиальная выстилка слизистой оболочки бронхов и бронхиол подвергается изменениям при воздействии на нее хрома, асбеста, газовой смеси и оксида азота. Основными формами патологических процессов являются атрофия, гипертрофия и метаплазия.

• 2.    Выраженная лимфоцитарная инфильтрация стенок бронхов и ткани легкого характерна для большинства описанных химических веществ, исключая мочевину, мочевую кислоту и угольную пыль. При этом практически всегда инфильтрация наиболее выражена в слизистой оболочке и может захватывать остальные слои стенки бронхов. Между тем при воздействии ультрадисперсного металлического порошка инфильтрация затрагивает лишь наружный и средний слои, не касаясь слизистой, что выделяет этот вид раздражителя от остальных.

• 3.    Образование гранулем характерно только для воздействия на дыхательную систему бериллия. Гранулематозное воспаление обнаруживается в интерстиции легких и не касается стенок бронхов и бронхиол.

• 4.    Склеротические изменения тканей бронхов, бронхиол, альвеол и интерстиция легких характерны для всех описанных видов химического воздействия, однако у некоторых видов раздражителей наблюдаются специфические черты и особенности этого процесса. В большинстве случаев склероз развивается в исходе длительно персистирующего хронического лимфоцитарного воспаления, но при воздействии угольной пыли разрастание плотной волокнистой соединительной ткани в стенках бронхов происходит при наличии минимального количества лимфоцитов и не зависит от их присутствия. Угольная пыль, ингаляционная смесь ацетона, ацетальдегида и этанола, а также оксид азота вызывают склеротические процессы в стенках бронхов, в то время как другие виды химических веществ приводят к деструкции и склерозу тканей и сосудов легких.

• 5.    Ультрадисперсный металлический порошок и оксид азота при изолированном воздействии на нижние дыхательные пути могут вызывать изменения, характерные для ХОБЛ. Воздействие других описанных ранее химических веществ вызывают изолированные поражения тех или иных отделов органов дыхательной системы.