Печёночная энцефалопатия у пациентов с механической желтухой в периоперационном периоде

Высокая распространённость и неуклонный рост желчекаменной болезни, а также неудовлетворённость результатами лечения таких грозных осложнений, как механическая желтуха (МЖ), подталкивают к изучению лекарственных средств, улучшающих результаты лечения и прогноз. Несмотря на увеличение доли малоинвазивных вмешательств, сохраняется высокая летальность от осложнений у данной категории больных. Зачастую речь идёт о развитии поли-органной недостаточности. Одним из органов мишеней является головной мозг. Печёночная энцефалопатия (ПЭ) – комплекс потенциально обратимых нарушений функции центральной нервной системы (ЦНС), который возникает вследствие печёночно-клеточной недостаточности, и представляет собой сложный нервно-психический синдром в виде изменений личности, расстройства психики (сознания, поведения, речи, интеллекта). Данное осложнение значительно ухудшает результаты лечения как напрямую (кома и смерть), так и опосредованно, через снижение уровня комплаенса. ПЭ возникает у 32–85 % пациентов с диффузными поражениями печени. Выживаемость пациентов в 3–4 стадии печёночной энцефалопатии при отсутствии трансплантации печени составляет 20 %. При 1–2 стадии выживаемость достигает 65 % [9].

В настоящее время наиболее распространенной патогенетической моделью энцефалопатии, связывающей печень и головной мозг, является «гипотеза глии». Подразумевается, что именно избыточная концентрация в крови аммиака и других эндогенных эндотоксинов играют главенствующую роль в развитии данного осложнения заболеваний печени. Аммиак в неионизированной форме легко проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), усиливает транспорт ароматических аминокислот в головной мозг. Происходит аккумуляция аммиака в структурах ЦНС, что оказывает прямое воздействие на мембраны нейронов и постсинаптическое торможение, приводя к усилению синтеза ложных нейротрансмиттеров и серотонина, увеличивает чувствительность серотониновых рецепторов, участвующих в регуляции сна и поведения. Около 50 % аммиака синтезируется в ободочной кишке в результате гидролиза белка и мочевины под действием микрофлоры. Оставшаяся часть его образуется из белков пищи и витаминов. Синтез мочевины обеспечивает выведение аммиака из организма, из части аммиака образуется глутамин. Аммоний образуется в ЖКТ вследствие распада аминов, аминокислот, пуринов, мочевины. В норме аммиак проходит детоксикацию в печени до мочевины и глутамина.

Второй основной этиопатогенетической моделью является теория нарушения обмена гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК является тормозным нейромедиатором, образующимся в ЖКТ, синтезируется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата при помощи глутаматдекарбоксилазы. Было установлено, что ГАМК пересекает ГЭБ и связывается со специфическим ГАМК-рецептором на постсинаптической мембране. Это приводит к генерированию ингибирования постсинаптических потенциалов, гиперполяризации постсинаптической мембраны и торможению. У пациентов с заболеваниями печени при проявлениях ПЭ определяется повышенный уровень ГАМК в плазме крови и головном мозге.

Помимо «теории глии» и нарушения ГАМК-нейротрансмиссии, существуют и другие патогенетические факторы: желчные кислоты, нарушение метаболизма металлов (Цинк), некроз нейронов, активированный провоспалительными цитокинами и перекисным окислением липидов [2, 9, 15]. Различные гипотезы не являются взаимоисключающими, возможно, они дополняют друг друга в понимании механизмов развития ПЭ.

Выделяют три типа ПЭ в зависимости от поражения печени: тип А – связан с острой печеночной недостаточностью; тип В – связан с портосистемным шунтированием крови, заболевание печени отсутствует; тип С – связан с циррозом печени, портальной гипертензией и портосистемным шунтированием.

По классификации West-Haven, ПЭ делится на 4 стадии. 0 стадия – латентная или субклиническая. Выявление её затруднительно в связи с отсутствием специфического чувствительного способа обнаружения. Это заставляет клинициста быть настороженным в плане наличия начальных признаков энцефалопатии у пациентов с поражением печени. Данная стадия может быть заподозрена при снижении концентрации, внимания, нарушении исполнительной и моторной функции. Зачастую, сам пациент и его окружение не замечают никаких отклонений, а латентная энцефалопатия определяется путем проведения психометрического тестирования – выполнением задач, требующих быстрой реакции, поскольку скорость выполнения заданий снижается у пациентов с латентной энцефалопатией в первую очередь. К другим расстройствам относятся: уменьшение числа спонтанных движений, фиксированный взгляд, краткость ответов. Изменения личности проявляются в виде ребячливости, раздражительности, потери интереса к близким. Расстройство интеллекта выражается в виде легких нарушений организации психического процесса. Расстройства письма практически не заметны. 1 стадия характеризуется нарушением сна: гиперсомнией, инсомнией, инверсией сна; эмоциональной лабильностью: эйфорией, депрессией, раздражительностью, тревогой; уменьшением способности к запоминанию, снижением навыков выполнения умственных задач. Появляется тремор, легкие координаторные нарушения, конструктивная апраксия, нарушается функция письма. 2 стадия характеризуется усилением интеллектуальных расстройств, проявляющихся на первой стадии, летаргией или апатией, прогрессивным ухудшением способностей выполнять умственные задачи, не внятностью речи. Усугубляются отмеченные психические нарушения: эпизодическая агрессивность, иррациональное поведение, эпизоды дезориентации во времени и пространстве. Появляются нарушения моторной функции: астериксис – характерный хлопающий тремор. 3 стадия обычно характеризуется усиливающейся сонливостью, спутанностью сознания, значительной дезориентацией во времени и пространстве, амнезией, приступами ярости, неспособностью к выполнению умственных задач, экстрапирамидными нарушениями, неразборчивостью речи. 4 стадия – печеночная кома с отсутствием реакции на болевые раздражители. Кома при острой печеночной недостаточности часто сопровождается психомоторным возбуждением и отеком мозга; появляется заторможенность и сонливость, что является проявлением повреждения астроцитов. Отмечается децеребральная ригидность мышц конечностей и затылка, маскообразное лицо. Появляются клонус мышц стопы, патологические рефлексы (Бабинского, Гордона, Жуковского). Иногда выявляются хватательный и хоботковый рефлексы. У отдельных пациентов с затяжной комой возникают стереотипные движения (жевание, хватание, сосание и др.). В терминальном периоде расширяются зрачки, исчезает их реакция на свет, угасают роговичные рефлексы, возникают генерализованные клонические судороги, паралич сфинктеров, остановка дыхания [3, 5, 9].

Диагностика ПЭ является трудной задачей особенного на ранних стадиях заболевания. От медицинского персонала требуется повышенное внимание в сборе анамнеза и наблюдении за поведением пациента. В постановке диагноза зачастую используется комплексное использование различных диагностических средств. Выявление у пациента латентной энцефалопатии основывается на проведении нейропсихологического тестирования (Moкa-тест, MMSE, тест рисования часов, тест связи чисел, батарея лобной дисфункции). Важную роль в диагностике играет биохимический анализ крови и кислотно-основное состояние. Проведение электроэнцефалографии в первую очередь необходимо для исключения других причин когнитивного снижения – наличия эпилептиформной активности. Компьютерная томография используется при проведении дифференциальной диагностики для исключения структурных повреждений – внутримозгового кровоизлияния, инфаркта мозга, наличия абсцедирования при инфекционном поражении головного мозга и мозговых оболочек, окклюзионной гидроцефалии. При МРТ-исследовании головного мозга пациентов с циррозом печени может наблюдаться увеличение интенсивности сигнала от бледного шара, скорлупы, хвостатого ядра, лобной и затылочной коры в результате отложения марганца. Магнитно-резонансная спектроскопия является высокочувствительным методом диагностики стадии ПЭ, в том числе и латентной [9, 10].

Патогенетическое медикаментозное лечение включает несколько групп лекарственных средств [1, 5, 9, 12, 14]: 1. Препараты для снижения гипераммониемии: а) для уменьшения образования аммиака в толстой кишке – лактулоза, антибиотики, пробиотики; б) для увеличения обезвреживания в печени аммиака – орнитин-альфа-кетоглутарат и др.; в) для связывания аммиака в крови – натрия фенил-ацетат, натрия бензоат. 2. Для уменьшения тормозных процессов в центральной нервной системе – флумазенил. 3. Лекарства с разным механизмом действия (цинк, аминокислоты с ветвистой боковой цепью). 4. Цитопротекторы и гепатопротекторы.

Цель исследования улучшить результаты лечения больных механической желтухой доброкачественного генеза в послеоперационном периоде после дренирующих операций. Основная задача – оценить эффективность применения препарата Янтарной кислоты (ЯК) в отношении синдрома ПЭ.

Материалы и методы

Препараты ЯК обладают мембраностабилизирующим свойством и улучшают энергетическое обеспечение клеток и тканей [6, 7, 14]. Представлен опыт применения препарата ЯК у 105 пациентов с МЖ доброкачественного генеза после дренирующих операций, находившихся на лечении в хирургических отделениях ГБУЗ «Областная клиническая больница им. Н.Н. Бурденко» с 2017 по 2025 год. Критериями включения в исследование были: добровольное медицинское согласие; возраст старше 18 лет, отсутствие беременности; подтвержденное расширение внутрипеченочных желчных протоков одним из методов инструментальной диагностики; доброкачественный генез заболевания; уровень общего билирубина в крови выше 100 мкмоль/л. В первую группу (группа сравнения) вошли пациенты, которым в послеоперационном периоде внутривенно однократно вводилось 400 мл препарата ЯК, во вторую (основная группа) – 800 мл. Помимо введения исследуемого препарата, пациентам проводилась стандартная инфузионная, спазмолитическая, противовоспалительная и антибактериальная терапия.

Основными видами хирургического вмешательства были: дренирование внутрипечёночных желчных протоков под УЗИ контролем (58,1 %), эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография с папиллосфинктеротомией (4,8 %), холецистостомия (20 %), и другие вмешательства, такие как холецистэктомия, холедохотомии с литэкстракцией, билио-дигестивный анастомоз (17,1 %). Дистальный блок желчных протоков наблюдался в 92,3 %.

Для оценки когнитивной сферы выполнялся нейропсихологический тест связи чисел. В присутствии медработника пациент должен был на специальном бланке соединить числа в порядке возрастания на время, которое мы регистрировали на 1, 3, 5, 8 сутки после операции и в конце исследования (рис. 1).

Рис. 1. Бланк теста связи чисел

Fig. 1. Number Connection Test Form

Стадия ПЭ устанавливалась комплексно с учётом теста связи чисел, сбора жалоб, анамнеза, физикального осмотра и наблюдения за поведением, речью и письмом пациента (табл. 1).

Таблица 1

Соотношение времени выполнения теста связи чисел и стадии печёночной энцефалопатии

Table 1

Ratio of the time required to complete the number connection test and the stage of hepatic encephalopathy

Время выполнения (сек.) Execution time (seconds)	Стадия Stage
<30	Отсутствует Absent
31–45	Латентная Latent
46–55	1
56–80	2
81–120	3
>120	4

Помимо теста связи чисел пациентам выполнялся общий анализ крови, мочи, расширенный биохимический анализ крови, коагулограмма, ЭКГ. В каждый из выбранных дней проводилась статистическая обработка данных с применением непараметрического U-критерия Манна-Уитни для определения достоверности различий. Данные считались достоверными при p≤0,05.

Результаты

Пациенты основной группы (группа № 2) показывают лучшие результаты теста связи чисел относительно группы сравнения (рис. 2). Исходное распределение пациентов по стадиям ПЭ

(табл. 2) и процентное соотношение после лечения (табл. 3) представлено в соответствующих таблицах.

Рис. 2. Динамика результатов теста связи чисел

Fig. 2. Dynamics of the results of the number connection test

Таблица 2

Распределение пациентов по стадиям печёночной энцефалопатии до лечения

Table 2

Distribution of patients by stage of hepatic encephalopathy before treatment

Стадия печёночной энцефалопатии Stage of hepatic encephalopathy	Группа № 1 Group № 1	Группа № 2 Group № 2
Отсутствует Absent	0 %	0 %
Латентная стадия Latent stage	14 %	18,2 %
1 стадия Stage 1	4 %	12,7 %
2 стадия Stage 2	34 %	25,5 %
3 стадия Stage 3	32 %	29,1 %
4 стадия Stage 4	16 %	14,5 %

Таблица 3

Распределение пациентов по стадиям печёночной энцефалопатии после проведённого лечения

Table 3

Distribution of patients by stage of hepatic encephalopathy after treatment

Стадия печёночной энцефалопатии Stage of hepatic encephalopathy	Группа № 1 Group № 1	Группа № 2 Group № 2
Отсутствует Absent	4 %	32,7 %
Латентная стадия Latent stage	20 %	16,4 %
1 стадия Stage 1	18 %	18,2 %
2 стадия Stage 2	28 %	18,2 %
3 стадия Stage 3	18 %	12,7 %
4 стадия Stage 4	12 %	1,8 %

Обсуждение

Динамика снижения показателей нейропсихологического теста связи чисел схожа в обеих группах и коррелирует с показателями билирубина и трансаминаз. При оценке среднего времени прохождения теста связи чисел, отмечали его уменьшение на 17 сек. у пациентов основой группы в конце наблюдения (p≤0,05).

Полная нормализация психоэмоционального состояния происходит в контрольной группе у 18 пациентов из 55, при отсутствии пациентов с нормальными показателями теста связи чисел до лечения, а в группе сравнения у 2 пациентов из 50 при сопоставимых исходных данных.

Прослеживается чёткая зависимость между возрастом, уровнем эндогенной интоксикации и значениями теста связи чисел. Применение двойной дозы препарата ЯК в основной группе показывает лучшие результаты в отношении синдрома ПЭ (p≤0,05).

Заключение

Рутинное использование в практике психомоторных тестов (например, тест нейропсихологический тест связи чисел) позволяет заподозрить наличие или спрогнозировать развитие синдрома ПЭ. Данный метод диагностики прост в использовании, требует минимального вмешательства медицинского работника, занимает немного времени, и не требует сложного медицинского оборудования. Латентные формы ПЭ могут остаться нераспознанными, а прогрессирование проявлений данного осложнения может сильно усложнить процесс курации оперированных больных. Ранняя диагностика позволяет предвосхитить события и своевременно назначить препараты для коррекции ПЭ. Профилактика и лечение данного осложнения заболеваний печени ведёт к улучшению субъективного и объективного состояния пациентов, увеличению уровня комплаентности, что важно в периоперационном периоде, особенно у пожилых больных хирургического профиля.

Назначение корректоров метаболизма у данной категории больных упрощает лечебный процесс за счёт восстановления сознания, улучшения поведения, речи и интеллекта пациента. Включение препарата ЯК в комплексную консервативную терапию после хирургического вмешательства по поводу МЖ ведёт к положительной динамике в отношении синдрома ПЭ. Наряду с правильным и своевременным хирургическим вмешательством, не менее важным является применение препаратов для метаболической коррекции, обладающих комплексным дезинтоксикационным и цитопротекторным действием.