Периферическое введение лоперамида и метилналоксона изменяет болевую чувствительность крыс

Опиоидные анальгетики (морфин и его производные) до сих пор остаются наиболее эффективной группой лекарственных препаратов, применяемых для купирования острой боли, несмотря на наличие ряда выраженных побочных эффектов, включая развитие зависимости [4]. Все остальные группы имеющихся на сегодняшний день анальгетических лекарственных средств недостаточно эффективны для снижения интенсивности сильных болей острого и/или хронического происхождения. По-видимому, это обусловлено тем обстоятельством, что именно эндогенная опиоидерги-ческая система играет ключевую роль в регуляции болевой чувствительности и анальгезии. Известно, что структура опиоидных рецепторов и опиоидных лигандов (пептидов) в ЦНС и на периферии одинакова, однако центральные и периферические функции эндогенной опиоидной системы различны, что достигается непроницаемостью гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) для большинства опиоидных пептидов [3]. В связи с этим, центральные и перифирические функции эндогенной опиоидной системы исследуются раздельно. В наших недавних экспериментах показано, что центральное и периферическое звено эндогенной опиоидной системы функционируют как единое целое, взаимодействуя между собой на принципе реципрок-ности [1, 5].

Цель работы: изучение влияния периферического введения лигандов мю-опиоидных рецепторов лоперамида и метилналоксона на показатели болевой чувствительности и морфиновой анальгезии у крыс. Исследование болевой чувствительности и толерантности к анальгетическому действию морфина проводилось на крысах самцах линии Вистар.

Материал и методы.

Болевую чувствительность определяли методом «отдергивания хвоста». При проведении эксперимента у 30 крыс замеряли исходный латентный период отдергивания хвоста. Затем 10 животным в каждой группе вводили изотонический раствор хлорида натрия, или налоксона метиодида (10 мг/кг), или лоперамида (10 мг/кг) соответственно. Латентный период отдергивания хвоста измеряли через 10, 30, 60, 120 и 180 мин после введения указанных веществ. Морфиновую анальгезию оценивали у крыс в этом же тесте после предварительного внутрибрюшинного введения 5 мг/кг морфина гидрохлорида. В этой серии экспериментов животные дополнительно получали однократные инъекции морфина в последующие семь суток. На следующий день после последней инъекции крысам повторяли тест «отдергивания хвоста» для определения толерантности к анальгетическому действию морфина.

Результаты и обсуждение.

В результате проведенных экспериментов было обнаружено, что внутрибрюшинное введение антагониста мю-опиоидных рецепторов метилналоксона оказывает достоверное анальгетическое действие, в то время, как агонист этих рецепторов лоперамид вызывал несущественное уменьшение латентного периода отдергивания хвоста. Введение морфина приводило к выраженному увеличению латентного периода отдергивания хвоста из горячей воды. К 60 минуте после введения морфина наблюдался максимум анальгезии (до 500%), после чего латентный период снижался до исходного уровня. К 120-й минуте после введения морфина наступала незначительная, но достоверная гипералгезия. Внутрибрюшинное введение лоперамида практически не оказало влияния на динамику анальгетического действия морфина. Однако метилналоксон, введенный внутрибрюшинно, приводил к выраженному подавлению морфин-вызванной анальгезии. Следует отметить, что на фоне введения морфина и метил-налоксон, и лоперамид оказывали достоверное анальгетическое действие во время второго часа после введения, когда анальгетическое влияние морфина уже прекращалось. На третий день нашего эксперимента, в котором изучалось развитие толерантности к анальгетическому действию морфина наблюдалось значительное снижение анальгетического действия морфина на 45% по сравнению с первым днем. Периферическое введение лоперамида приводило к тому, что анальгетическое действие морфина снизилось на третий день введения только на 17%. При введении метилналоксо-на анальгетический эффект морфина ослабевал на 30%. Полученные данные хорошо согласуются с полученными нами недавно результатами о разнонаправленном воздействии агониста мю-опиоидных рецепторов лоперамида и антагониста этого подтипа рецепторов метилналоксона на плотность мю-опиоидных рецепторов в коре мозга крыс [1]. Действительно, ме-тилналоксон, оказывает антагонистическое влияние на периферические мю-опиоидные рецепторы, что, по-видимому, приводит к активации центральных мю-опиоидных рецепторов и к развитию анальгетического эффекта. Лоперамид, наоборот, активируя периферические, по-видимому, подавлял центральные мю-опиоидные рецепторы, что вызвало гиперальгезию. Полученные данные подтверждают выдвинутую нами гипотезу реципрокного взаимодействия центрального и периферического отделов эндогенной опиоидной системы [2] и свидетельствуют о том, что периферическое введение лоперамида и метилналоксона оказывает влияние на центральные механизмы восприятия болевых стимулов.